——NAT REV DRUG DISCOV期刊介紹——

• 期刊名：NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY

• 期刊名縮寫：NAT REV DRUG DISCOV

• 期刊ISSN：1474-1776

• E-ISSN：1474-1784

• 2022年影響因子/JCR分區(qū)：112.288/Q1

• 學(xué)科與分區(qū)：PHARMACOLOGY & PHARMACY - SCIE(Q1); BIOTECHNOLOGY & APPLIED MICROBIOLOGY - SCIE(Q1)

• 出版國家或地區(qū)：ENGLAND

• 出版周期：Monthly

• 出版年份：2002

——摘 要——

自世紀(jì)之交以來，癌癥治療格局發(fā)生了巨大變化，患者的預(yù)后得到了顯著改善。這篇綜述總結(jié)了2000年1月至2022年10月美國FDA批準(zhǔn)的腫瘤治療產(chǎn)品，并根據(jù)這些產(chǎn)品的作用機(jī)制和主要靶點(diǎn)進(jìn)行分類，進(jìn)而歸納獲批抗腫瘤治療產(chǎn)品的趨勢。值得注意的是，隨著靶向治療及其他新治療手段的出現(xiàn)，這段時(shí)間獲得批準(zhǔn)的腫瘤適應(yīng)癥逐步增多。激酶抑制劑是獲批產(chǎn)品和適應(yīng)癥數(shù)量最多的產(chǎn)品類別，盡管直到2011年才進(jìn)入市場，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的獲批數(shù)量已經(jīng)位居第二。其他趨勢包括以生物標(biāo)志物定義人群的適應(yīng)癥批準(zhǔn)數(shù)量增多，以及腫瘤發(fā)生部位不明確的適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。最后，我們將考慮這些趨勢對腫瘤治療產(chǎn)品開發(fā)的未來產(chǎn)生的影響，包括新型治療方法和技術(shù)的影響。

圖1. FDA自2000年以來批準(zhǔn)的腫瘤治療產(chǎn)品概述（通過作用機(jī)制進(jìn)行劃分）

在為該分析開發(fā)的新的分級產(chǎn)品分類系統(tǒng)中，2000年1月1日至2022年10月31日獲得FDA批準(zhǔn)的206種不同的腫瘤治療產(chǎn)品被分配到99個(gè)亞類（未顯示），然后將其匯總上圖外環(huán)中顯示的31個(gè)類別。這些類別被分成三組，如圖的內(nèi)環(huán)所示。楔塊大小和百分比反映了每個(gè)類別的批準(zhǔn)數(shù)量。

圖2.自2000年以來腫瘤治療適應(yīng)癥批準(zhǔn)的趨勢

1. 分析的三個(gè)產(chǎn)品組的累計(jì)腫瘤適應(yīng)癥批準(zhǔn)：細(xì)胞毒性藥物、靶向藥物和靶向生物制品。

2. 按產(chǎn)品組和總體顯示的年份box中的批準(zhǔn)率（每年指示批準(zhǔn)的平均數(shù)量）。

3. ?按疾病部位劃分的年度批準(zhǔn)數(shù)量的氣泡圖。氣泡大小對應(yīng)于年度批準(zhǔn)的數(shù)量。

疾病部位包括多種特定疾病。

圖3. 不同產(chǎn)品類別的審批趨勢

1. 按批準(zhǔn)年份著色的每個(gè)類別的批準(zhǔn)總數(shù)。

2. Cumulative approvals for the five distinct products with the most approvals. Solid line, targeted biologic; dashed line, targeted drug.?

3. Mean rate of introduction of new subclasses in year bins by product group and overall.?

   
   

圖4. 生物標(biāo)志物定義人群適應(yīng)癥的批準(zhǔn)趨勢

a、 未選擇生物標(biāo)志物和生物標(biāo)志物定義人群的批準(zhǔn)數(shù)量（百分比）。b、 對于生物標(biāo)志物定義人群的批準(zhǔn)，僅生物標(biāo)志物陽性腫瘤、僅生物標(biāo)志物陰性腫瘤或生物標(biāo)志物陰性和陽性腫瘤的批準(zhǔn)數(shù)量（百分比）。c–e，按產(chǎn)品組（c）、產(chǎn)品類別（d）和疾病部位（e。批準(zhǔn)少于五種的產(chǎn)品類別不包括在面板d中。胃腸道；聚ADP核糖聚合酶；TAA，腫瘤相關(guān)抗原；VEGF（R）、血管內(nèi)皮生長因子（受體）。

圖5. 單藥和聯(lián)合療法的獲批趨勢

1. 獲批的單藥適應(yīng)癥和聯(lián)合療法適應(yīng)癥的批準(zhǔn)數(shù)量（百分比）。

2. 按產(chǎn)品組劃分的單藥和聯(lián)合療法的批準(zhǔn)總數(shù)。

3. 該Circos圖展示了所有187個(gè)聯(lián)合適應(yīng)癥的批準(zhǔn)情況。每條線都代表了單一產(chǎn)品-聯(lián)合產(chǎn)品組合。

線條顏色表示批準(zhǔn)產(chǎn)品的組。行結(jié)束位置表示聯(lián)合產(chǎn)品的組。線寬表示批準(zhǔn)的數(shù)量。對于兩組或多組聯(lián)合產(chǎn)品的適應(yīng)癥，每組顯示一行。該數(shù)據(jù)集有10項(xiàng)批準(zhǔn)，其中包括聯(lián)合用藥和單藥適應(yīng)癥，4項(xiàng)批準(zhǔn)包括聯(lián)合用藥適應(yīng)癥，然后是單藥適應(yīng)癥，8項(xiàng)批準(zhǔn)包括固定聯(lián)合制劑，所有這些（n=22；3.8%）都不包括在本圖中。

圖6.?腫瘤學(xué)批準(zhǔn)的監(jiān)管途徑趨勢

a, Percentage of accelerated approvals (AAs/total approvals) in year bins. b, Total number of approvals that used AA and regular approval (RA) pathways by product group.c,d, Total number of approvals that used AA and RA by product class (c) and?disease site (d). Product classes with fewer than five approvals were not included in panel c. GI, gastrointestinal; PARP, poly(ADP-ribose) polymerase; TAA, tumour-associated antigen; VEGF(R), vascular endothelial growth factor (receptor).

——總 結(jié)——

自2000年以來，腫瘤學(xué)領(lǐng)域治療產(chǎn)品的研發(fā)速度已經(jīng)加快。靶向藥物和生物制品迅速擴(kuò)展，而細(xì)胞毒性藥物的研發(fā)速度放緩。隨著新產(chǎn)品子類的引入速度的增加，腫瘤治療方法創(chuàng)新也得到了提高。激酶抑制劑一直是主導(dǎo)的產(chǎn)品類別，但自2011年首個(gè)抗CTLA4單克隆抗體產(chǎn)品ipilimumab獲批以來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑對腫瘤學(xué)產(chǎn)生了相當(dāng)大的影響。這特別體現(xiàn)在抗PD1單克隆抗體獲得的批準(zhǔn)適應(yīng)癥數(shù)量與所有其他產(chǎn)品子類相比的數(shù)量上。

自2009年以來，生物標(biāo)志物在腫瘤學(xué)適應(yīng)癥中的使用穩(wěn)步增加，但隨著近年來精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，這個(gè)速度相對較慢。生物標(biāo)志物的使用因產(chǎn)品類別和疾病部位而異，但在傳統(tǒng)的組織學(xué)規(guī)范不足的情況下，所有部位無關(guān)的批準(zhǔn)的標(biāo)志物定義都是必要的。單一藥物適應(yīng)癥最為頻繁，但聯(lián)合適應(yīng)癥占腫瘤學(xué)批準(zhǔn)的34%，而產(chǎn)品的組合方式則因產(chǎn)品分類而異。雖然近年來使用加速審批途徑（AA）獲得的批準(zhǔn)更多，但這反映了腫瘤學(xué)產(chǎn)品開發(fā)的總體增加，而在分析期內(nèi)，腫瘤學(xué)中AA使用的比例相對穩(wěn)定，平均為31%。

需要注意的是，這些分析僅限于美國的批準(zhǔn)情況，因此這些結(jié)論可能不代表其他國家可用的腫瘤學(xué)治療產(chǎn)品的趨勢。此前已發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA常常在其他國家之前收到腫瘤學(xué)申請。2019年，F(xiàn)DA啟動了Project Orbis項(xiàng)目，這是一個(gè)協(xié)作計(jì)劃，在國際監(jiān)管衛(wèi)生機(jī)構(gòu)之間提供同時(shí)提交和審查腫瘤學(xué)產(chǎn)品的框架，旨在促進(jìn)更快的審批過程?？傮w而言，21世紀(jì)迄今為止，在腫瘤學(xué)治療產(chǎn)品的開發(fā)方面確實(shí)提速并得到了不斷的創(chuàng)新。隨著眾多有前景的方法和進(jìn)一步創(chuàng)新領(lǐng)域的出現(xiàn)，這些趨勢可能會持續(xù)，從而實(shí)現(xiàn)對癌癥患者的治療和療效的進(jìn)一步改善。

參考文獻(xiàn)

Scott EC, Baines AC, Gong Y, Moore R Jr, Pamuk GE, Saber H, Subedee A, Thompson MD, Xiao W, Pazdur R, Rao VA, Schneider J, Beaver JA. Trends in the approval of cancer therapies by the FDA in the twenty-first century. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jun 21. doi: 10.1038/s41573-023-00723-4. Epub ahead of print. PMID: 37344568.