自發(fā)現(xiàn)HER3與HER2的這種二聚體作用機制到現(xiàn)在，近30年時間都未有基于HER3靶點的藥物成功上市，讓人不得不懷疑HER3究竟是不是可成藥的靶點？

第一三共布局Her3 ADC

第一三共（TSE：4568）將在由國際肺癌研究學會（IASLC）于2023年9月9日至9月12日舉行的2023年世界肺癌大會（#WCLC23）上展示其DXd-ADC產品組合在治療非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）方面的最新臨床研究。其中包括評價patritumab deruxtecan（HER3-DXd）治療EGFR突變非小細胞肺癌患者的關鍵性II期研究HERTHENA-Lung01的主要結果。也是本人一直關注的一個有可能進一步改寫ADC歷史的重磅產品的重磅研究。早在2022年8月31日，中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺最新公示，第一三共（Daiichi Sankyo）已啟動一項名為HERTHENA–Lung02的國際多中心（含中國）3期臨床試驗，以評估U3-1402相比含鉑化療在攜帶EGFR激活突變的轉移性或局部晚期非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）受試者中的有效性。公開資料顯示，U3-1402是一款HER3靶向 ADC。

截圖來源：中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺

2022年8月11日，?美國FDA正式批準ENHERTU ??(研發(fā)代碼：DS8201 用于治療不可切除或轉移性HER2陽性，之前接受過全身治療的非小細胞肺癌 (NSCLC) 的成年患者。這是DS8201獲批的第4個適應癥，也是非小細胞肺癌患者迎來的首款HER2靶向藥，具有里程碑式的意義。

T-DXd結構示意圖

?ADC征戰(zhàn)肺癌

足見第一三共在ADC領域下一個布局的重點癌種是肺癌領域，那ADC在肺癌領域的進展如何呢？ADC（抗體偶聯(lián)藥物）的快速發(fā)展，在肺癌領域也顯示出良好的療效，主要涉及的靶點包括Her2、Her3、Trop-2等。DS8201此次加速獲批上市，是基于代號為DESTINY-Lung02 2 期試驗的卓越數據。在包含52名患者的主要療效分析隊列中，Enhertu達到58%的確認客觀緩解率（ORR，95%CI：43，71），中位緩解持續(xù)時間為8.7個月（DOR，95%CI:7.1，不可評估）。DS8201Her2陽性 NSCLC適應癥的批準，驗證了Her2 ADC的效果。

肺癌領域正在進行的ADC藥物

對于目前正在進行的ADC研發(fā)產品來說，無疑是壓力也是動力。

肺癌雖然全球發(fā)病率較高，但HER2陽性患者數量較少。根據統(tǒng)計，約3%的NSCLC患者存在HER2突變，其中，90%的HER2突變?yōu)橥怙@子20突變，如下圖所示。

Her2結構示意圖

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盡管靶向治療和基于免疫治療的策略已成為晚期肺癌患者的一線標準治療，但在大多數情況下，獲得性耐藥性和疾病進展仍然不可避免。在這種情況下，化療是一種常見的挽救選擇，毒性和治療效果都差強人意。ADC的出現(xiàn)提供了一個有吸引力的替代方案。ADC將單克隆抗體的特異性與化療的細胞毒性效應結合起來，以促進細胞毒性有效載荷直接靶向輸送至癌細胞。

Her2在既往的藥物研發(fā)過程中是常用的腫瘤靶向受體，而Her3卻鮮有藥物突破，差異性何在呢？

HER2與HER3的天壤之別？

隨著腫瘤藥物研發(fā)領域競爭的日益白熱化，基于已成藥靶點的各種藥物形式的探索，是相對風險性較低的研發(fā)選擇。但已經商業(yè)化運作成功的可成藥靶點，原本競爭就非常激烈，腫瘤免疫治療領域的明星靶點PD-1，就是典型的例子。

所以，為了盡可能避免可預見的紅海市場競爭，選擇明星靶點同類，且功能近似的靶點，應該是不少藥企的不二選擇。正如當下各大藥企在LAG3、OX40等免疫檢查點的探索，可惜的是，鮮有成功者。此時，不妨將注意力放到靶向藥物領域成熟靶點的再開發(fā)。

HER2（人表皮生長因子受體2，又名ERBB2）在靶向藥物領域的知名度，不輸于腫瘤免疫治療領域的PD-1，抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗的威名，也不輸于當下火熱的一眾抗PD-1單抗，且基于HER2靶點的ADC藥物研發(fā)，也是當下競爭異常激烈的方向。

圖1 HER2/?HER3異源二聚體激活相關下游信號通路[1]

值得一提的是，HER2作為腫瘤治療的成熟靶點，迄今為止，人體內尚未發(fā)現(xiàn)能與HER2直接結合的配體，HER2必須與家族其他成員（如HER3）組成同源或異源二聚體，HER2二聚化后構象發(fā)生改變，激活胞內的酪氨酸激酶活性，繼而再激活下游通路節(jié)點（MAPK信號通路和PI3K/AKT信號通路），從而發(fā)揮相應的生理作用。

另外，HER3在正常成人的胃腸道、生殖系統(tǒng)、皮膚、神經系統(tǒng)、泌尿道和內分泌系統(tǒng)中均有表達而HER3蛋白的過度表達與許多癌癥相關，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等?[2]。

基于此，不少研發(fā)機構也將注意力由競爭激烈的HER2轉移到HER3上，期冀這個與HER2同家族的靶點，也能作為腫瘤治療的新靶點。

HER3與NRG1的天作之合

圖2靶向HER3的抗腫瘤設計理論?[3]

靶向HER3的腫瘤藥物研發(fā)，之所以進展緩慢。主要是由于HER3本身結合力較低，不具有如HER2等其他家族成員的內在激酶活性，且沒有合適的反映HER3激活與否的Biomarker，進而給藥物研發(fā)帶來非常大的困擾。
但正如BRCA之于PARPi的點石成金，HER3也一直在等待它的白馬王子的出現(xiàn)。目前來看，HER3這個灰姑娘的白馬王子，就是當下腫瘤治療領域的另一個明星靶點—NRG 1?（配體神經調節(jié)蛋白1，又稱HRG 1）。
NRG1是表皮生長因子（EGF）配體家族的一員，在體內，NRG1可與 HER3 結合，進而使得HER3發(fā)生構象的改變，從而實現(xiàn)二聚化、磷酸化和信號通路的激活。由此而見，HER2、HER3、NRG三者，在體內，是PI3K/AKT、MAPK等信號通路上游重要的信號源?；贖ER3在其中的橋接作用，通過靶向HER3，繼而阻斷HER3/HER2異質二聚體的構成或者阻斷NRG與HER3的結合，理論上將為癌癥的治療帶來新的突破。特別是NRG1可以作為HER3靶點藥物的激活Biomarker，且NRG1基因融合發(fā)生在0.2%的實體瘤中，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌等，在某些亞型中發(fā)生率高，如肺部浸潤性黏液性腺癌（7%-31%）、胰腺導管腺癌（6%）。

圖3 NRG1融合實體瘤?[4]

另外，由于致癌互斥機理，當在腫瘤中發(fā)現(xiàn)NRG1融合蛋白時，通常不會存在其他已知的致癌驅動基因變異，例如EGFR，KRAS，ALK，ROS1和RET變異等。基于以上種種優(yōu)勢， NRG1本身就是完美的腫瘤治療的有效靶標。再加上目前臨床常用的化療，免疫治療，對于攜帶有NRG1融合的患者，治療反應不佳。HER3相關藥物的研發(fā)，對于NRG1融合腫瘤患者，是值得期待的。

— 未來展望?—

目前，已經有不少企業(yè)在布局HER3靶點的腫瘤藥物的研發(fā)，基于HER3自身結合力較低的特點，藥物類型多為單克隆抗體和雙特異性抗體。也包括時下較火的ADC、蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）技術的探索。

圖4 來自clinicaltrials.gov及各公司官網

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抗體領域最具代表性的是ElevationOncology 開發(fā)的HER3單抗—Seribantumab，臨床前數據優(yōu)異，目前正在開展針對實體瘤的2期籃式臨床試驗（CRESTONE, NCT04383210）；

Merus開發(fā)的HER2/HER3雙抗—Zenocutuzumab，進展也非常迅速，既能阻斷 HER3 與 HER2 的二聚化，又能阻斷 NRG1 與HER3 的結合，從而激發(fā)更強的ADCC殺傷腫瘤細胞的效應，在已公布的1/2期臨床（ NCT02912949 ）部分數據，結果令人振奮。期待在更大樣本量上的效果。

國內也有多家企業(yè)布局，艾力斯的EGFR和ErbB2抑制劑—甲苯磺酸艾力替尼（NCT04671303）處于領先水平。

讓我們期待，既有單抗、雙抗，又有ADC、PROTAC等時下火熱技術加持的HER3靶點，能夠早日迎來第一款腫瘤產品的上市。

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參考文獻：[1] ?Mishra, Rosalin,?et al. "HER3signaling and targeted therapy in cancer." Oncology reviews 12.1 (2018).[2]Mujoo, Kalpana, et al. "Regulationof ERBB3/HER3 signaling in cancer." Oncotarget 5.21 (2014): 10222.[3] Geuijen et al. Cancer Cell. 2018;33(5):922-36.?[4] Detection of NRG1 Gene Fusions in Solid Tumors.DOI:10.1158/1078-0432.