抗貧血藥

——2022年醫(yī)保目錄藥品-XB03抗貧血藥

貧血是指全身循環(huán)血液中紅細胞總量減少至正常值以下，但由于全身循環(huán)血液中紅細胞總量的測定技術比較復雜，所以臨床上一般指外周血中血紅蛋白的濃度低于患者同年齡組、同性別和同地區(qū)的正常標準。

抗貧血藥，根據(jù)病因及發(fā)病機制的不同可分為由鐵缺乏所致的缺鐵性貧血，由葉酸或維生素B12缺乏所致的巨幼紅細胞性貧血和骨髓造血功能低下所致的再生障礙性貧血。

治療貧血的藥物為抗貧血藥，根據(jù)病因可分為抗缺鐵性貧血藥物、抗巨幼紅細胞性貧血藥物和造血細胞生長因子。

抗缺鐵性貧血藥物：抗缺鐵性貧血藥物是治療缺鐵性貧血的藥物，缺鐵性貧血是常見的營養(yǎng)缺乏癥，鐵是紅細胞成熟階段合成血紅素必不可少的物質。

抗巨幼紅細胞性貧血藥物：維生素B12和葉酸是細胞合成DNA過程中的重要輔酶，當二者缺乏時，導致DNA合成障礙，使原紅和幼紅細胞生長及分裂停滯不前，引起巨幼紅細胞性貧血。促紅細胞生長素：腎衰竭、癌癥和免疫疾病等患者最常見的并發(fā)癥為貧血。這類患者貧血癥的治療方法主要包括輸血、補鐵和紅細胞生成刺激劑藥物治療。紅細胞的生成過程主要發(fā)生于骨髓，受到內源性促紅細胞生成素的調節(jié)。

XB03A鐵制劑

鐵在人體中的代謝過程

鐵的來源：食物中攝入動物（Fe2+）或植物（Fe3+）以及衰老紅細胞中血紅蛋白釋放的鐵。食物中的鐵可分為血紅素鐵和非血紅素鐵兩類。血紅素鐵來自動物食品中的血紅蛋白和肌紅蛋白，主要存在于動物血液及含血液的臟器與肌肉中，屬二價鐵?？杀荒c粘膜直接吸收而形成鐵蛋白，供人體使用。非血紅素鐵是指谷類食物、蔬菜、水果、豆類等植物性食品中所含的鐵，屬三價鐵。三價鐵只有還原為二價鐵的可溶性化合物才較易被吸收。

鐵的吸收：鐵一般在小腸經主動轉運過程吸收，鐵的吸收部位在十二指腸及空腸上段，而維生素B12的吸收部位在回腸末端，因此，切除空腸可引起鐵的吸收障礙導致缺鐵性貧血，切除回腸易導致巨幼細胞性貧血。食物進入腸道后，腸道黏膜細胞內的轉鐵蛋白分泌至腸腔內與食物中的鐵結合。鐵與轉鐵蛋白結合后，再與腸粘膜微絨毛上的受體結合而進入腸粘膜細胞。在粘膜細胞內，F(xiàn)e2+被銅藍蛋白及其他亞鐵氧化酶氧化為Fe3+后，與細胞內的轉鐵蛋白結合，越過細胞膜進入毛細血管網。

鐵的轉運：進入血漿中的鐵，與轉鐵蛋白結合后被帶到骨髓及其他組織中去。血漿轉鐵蛋白是由肝細胞合成的β1球蛋白。轉鐵蛋白在氨基酸及碳酸鹽的協(xié)同作用下，當pH>7時才與鐵結合。每個轉鐵蛋白有兩個結合鐵的位點，可結合1個或2個鐵離子（Fe3+）。帶高鐵的轉鐵蛋白在幼紅細胞表面與轉鐵蛋白受體（TfR）結合，通過胞飲作用進入細胞內。在pH條件改變成酸性（pH=5）時，再度還原成Fe2+，與轉鐵蛋白分離。Fe2+在線粒體上與原卟啉、珠蛋白合成血紅蛋白，多余的鐵以鐵蛋白的形式存在于細胞內。與鐵分離后的轉鐵蛋白及轉鐵蛋白受體接著被排出細胞外。轉鐵蛋白回到血漿后可再度行使轉運鐵的功能。

血液中之所以呈現(xiàn)紅色就是因為紅細胞中有血紅蛋白，每個血紅蛋白分子血紅素和珠蛋白肽鏈組成。血紅素由鐵離子和原卟啉組成；鐵離子是人體所必需的一種非常重要的金屬元素，鐵是血紅蛋白的造血材料，鐵缺乏就會引起缺鐵性貧血。

缺鐵性貧血，是由于鐵攝入不足或損失過多，導致體內供血用的鐵不足所致。防治缺鐵性貧血的有效方法是補充鐵劑。

常用的口服鐵劑有硫酸亞鐵、乳酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、富馬酸亞鐵、右旋糖酐鐵、琥珀酸亞鐵、多糖鐵復合物。

二價鐵的溶解度大，易被人體吸收，三價鐵在體內吸收僅相當于二價鐵的1/3，一般首選亞鐵制劑。第一代補鐵劑是以硫酸亞鐵為代表的無機亞鐵鹽類，雖然鐵含量較高，但生物利用度差，胃腸道刺激性大，且存在很大的鐵銹味。第二代鐵劑是以乳酸亞鐵為代表的有機酸鹽類，常用的有富馬酸亞鐵、琥珀酸亞鐵因制成薄膜片和緩釋片后提高了含鐵率，延緩了游離鐵釋放，從而提高了補鐵效率，降低了胃腸道不良反應。蛋白琥珀酸鐵口服溶液作為一種有機物，其主要是乳劑琥珀酸蛋白和鐵劑結合的一種產物，將會在酸性環(huán)境中沉淀，并且不被胃蛋白酶所消化，而處于堿性環(huán)境中，則會形成一種可溶性物質，并且被胰蛋白酶所水解，更加有利于機體吸收的同時，有效避免了胃黏膜的損傷，在一定程度上減少了不良反應的發(fā)生。而多糖鐵復合物是將鐵元素整合在大分子多糖鏈中，除小部分經胃酸作用游離出鐵離子外，大部分以分子形式被直接吸收，避免了游離鐵對胃腸道的刺激作用。

233.硫酸亞鐵，F(xiàn)errous Sulfate

硫酸亞鐵化學式為FeSO4，用于各種原因（如慢性失血、營養(yǎng)不良、妊娠、兒童發(fā)育期等）引起的缺鐵性貧血。

234.右旋糖酐鐵，Iron Dextran

右旋糖酐鐵由糖基和鐵離子構成。為氫氧化鐵與重均分子量（MW）5000～7500的右旋糖酐的絡合物。右旋糖酐鐵是由葡萄糖單元組成的聚合物，其結構由α-D-葡萄糖單元通過α-1，4-糖苷鍵連接而成。這種結構使得右旋糖酐鐵具有一定的親水性和溶解性。

肌內注射后，右旋糖酐鐵從注射部位被吸收入毛細血管和淋巴系統(tǒng)。循環(huán)鐵被網狀內皮系統(tǒng)細胞吞噬，將分解成鐵和右旋糖酐。鐵能立即與蛋白結合形成血鐵黃素或鐵蛋白，還有少部分形成轉鐵蛋白。

235.琥珀酸亞鐵，Iron Succinate

琥珀酸亞鐵可用于缺鐵性貧血的預防和治療。琥珀酸亞鐵的結構由一個中心的亞鐵離子（Fe2+）和兩個琥珀酸根離子（C4H4O4）組成。亞鐵離子位于中心，被兩個琥珀酸根離子配位。每個琥珀酸根離子通過其中的一個羧基上的氧原子與亞鐵離子形成配位鍵。

琥珀酸在生物體內有重要的作用，是三羧酸循環(huán)中的一個中間產物。

236.多糖鐵復合物，Polysaccharide-Iron Complex

用于治療單純性缺鐵性貧血。

多糖鐵復合物由多糖和三價鐵絡合而成，其作為補鐵劑使用時，具有結構穩(wěn)定、對胃腸道的刺激性小等優(yōu)點，在起到補鐵療效的同時，還具有調節(jié)血糖、降血壓、促進血液循環(huán)及免疫調節(jié)等作用。目前國內外研究的多糖鐵復合物，可分為右旋糖酐鐵、蔗糖鐵、葡萄糖酸鈉鐵、羧基麥芽糖鐵、多聚糖超順磁氧化鐵納米粒、異麥芽糖酐鐵、殼聚糖鐵及植物多糖鐵等。

237.富馬酸亞鐵，F(xiàn)errous Fumarate

富馬酸又名延胡索酸、反丁烯二酸，最早從延胡索中發(fā)現(xiàn)，此外也存在于多種蘑菇和新鮮牛肉中。富馬酸可作為酸度調節(jié)劑、酸化劑、抗氧化助劑、腌制促進劑、香料使用。

富馬酸是三羧酸循環(huán)的重要中間體。在體內由琥珀酸經琥珀酸脫氫酶作用下脫氫生成，廣泛用于藥物制劑開發(fā)。

富馬酸亞鐵與琥珀酸亞鐵類似。臨床上用于治療缺鐵性貧血。吸收效果比無機鐵好。

238.葡萄糖酸亞鐵，F(xiàn)errous Gluconate

葡萄糖酸亞鐵主要用于各種原因，如蛋白質-能量營養(yǎng)不良（營養(yǎng)不良）、慢性失血、月經過多、妊娠期、兒童生長期等引起的缺鐵性貧血。葡萄糖酸亞鐵口服后經十二指腸吸收，對胃腸道刺激小、作用溫和、鐵利用率高、起效快。

239.山梨醇鐵，F(xiàn)erric Sorbitex

山梨醇鐵并不作為首選的鐵劑，但是如果缺鐵性貧血的病情比較嚴重，患有結腸炎等疾病又不適合口服鐵劑時，可以通過肌肉注射這種鐵劑，迅速矯正貧血的癥狀。

山梨醇鐵是膠體絡合物，結構不易測出，但檸檬酸與山梨醇直接聯(lián)接于三價鐵原子上。此種結構能夠延長作用時間。三價鐵在體內吸收僅相當于二價鐵的1/3，因此，山梨醇鐵非首選鐵劑，一般首選亞鐵制劑。

240.蔗糖鐵，F(xiàn)errous Saccharose

蔗糖鐵適用于口服鐵劑效果不好需要靜脈鐵劑治療的病人，如：口服鐵劑不能耐受的病人和口服鐵劑吸收不好的病人。

多核氫氧化鐵（Ⅲ）核心表面被大量非共價結合的蔗糖分子所包圍，從而形成一個平均分子量為43kDa的復合物。這種大分子結構可以避免從腎臟被消除。這種復合物結構穩(wěn)定，在生理條件下不會釋放出鐵離子。由于蔗糖鐵比轉鐵蛋白穩(wěn)定性低，可以看到鐵到轉鐵蛋白的競爭性交換。延長作用時間。

蔗糖鐵注射液副作用主要是會引起體內血糖升高，引發(fā)糖尿病。

XB03B維生素B12和葉酸

241.維生素B12，Vitamin B12

用于巨幼紅細胞性貧血。

維生素B12又叫鈷胺素，是一種含有3價鈷的多環(huán)系化合物，4個還原的吡咯環(huán)連在一起變成為1個咕啉大環(huán)（與卟啉相似），是唯一含金屬元素的維生素。

自然界中的維生素B12主要是通過草食動物的瘤胃和結腸中的細菌合成的的，因此，其膳食來源主要為動物性食品，其中動物內臟、肉類、蛋類是維生素B12的豐富來源。豆制品經發(fā)酵會產生一部分維生素B12。人體腸道細菌也可以合成一部分。

維生素B12為抗貧血藥，參與體內甲基轉換及葉酸代謝，促進5-甲基四氫葉酸轉變?yōu)樗臍淙~酸。缺乏時，導致DNA合成障礙，影響紅細胞的成熟。本品還促使甲基丙二酸轉變?yōu)殓晁?，參與三羧酸循環(huán)。此作用關系到神經髓鞘脂類的合成及維持有髓神經纖維功能完整，維生素B12缺乏癥的神經損害可能與此有關。

維生素B12是唯一的一種需要腸道分泌物（內源因子）幫助才能被吸收的維生素，在人體內的存在形式有氰鈷胺素、羥鈷胺素、甲鈷胺素和脫氧腺苷鈷胺素，其中，有生物學活性的是甲鈷胺素和脫氧腺苷鈷胺素。其它鈷胺素則要在細胞的細胞器中轉化為這兩種形式后才能被人體利用。

維生素B12的功能包括：提高葉酸利用率，與葉酸一起合成甲硫氨酸（由高半胱氨酸合成）和膽堿，產生嘌呤和嘧啶的過程中合成氰鈷胺甲基先驅物質如甲基鈷胺和輔酶B12，參與許多重要化合物的甲基化過程。維生素B12缺乏時，從甲基四氫葉酸上轉移甲基基團的活動減少，使葉酸變成不能利用的形式，導致葉酸缺乏癥；促進紅細胞的發(fā)育和成熟，將甲基丙二酰輔酶A轉化成琥珀酰輔酶A，參與三羧酸循環(huán)，其中琥珀酰輔酶A與血紅素的合成有關；維護神經髓鞘的代謝與功能，維生素B12參與了神經髓鞘的形成，神經髓鞘是神經纖維的保護層，可以保證神經信號的正常傳遞。如果缺乏維生素B12，神經髓鞘可能會受損，導致神經信號傳遞受阻，引發(fā)疲勞和乏力，，可引起神經障礙、脊髓變性，并可引起嚴重的精神癥狀。維生素B12缺乏可導致周圍神經炎。小孩缺乏維生素B12的早期表現(xiàn)是情緒異常、表情呆滯、反應遲鈍，最后導致貧血；參與DNA的合成，脂肪、碳水化合物及蛋白質的代謝，增加核酸與蛋白質的合成。

食物中的維生素B12與蛋白質結合，進入人體消化道內，在胃酸、胃蛋白酶及胰蛋白酶的作用下，維生素B12被釋放，并與胃壁細胞分泌的一種糖蛋白內因子（IF）結合。維生素B12-IF復合物在回腸被吸收。

242.葉酸，F(xiàn)olic Acid

葉酸亦稱維生素M，由蝶啶、對氨基苯甲酸與1個或多個谷氨酸結合而成。

適應癥為各種原因引起的葉酸缺乏及葉酸缺乏所致的巨幼紅細胞貧血。妊娠期、哺乳期婦女預防給藥。慢性溶血性貧血所致的葉酸缺乏。

在生物體中，蛋白質、核苷酸、泛酸的合成及分子的甲基化都需要一碳單位的參與，葉酸主要參與了嘌呤和嘧啶的從頭合成。葉酸的衍生物四氫葉酸以輔酶形式為一碳單位(包括甲酸基、甲醛和甲基)的載體，對甲基的轉移和甲酸基及甲醛的利用都有重要功用。機體腺嘌呤核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸的生物合成，絲氨酸與甘氨酸的互變，谷氨酸和膽堿的生物合成，高胱氨酸轉化為蛋氨酸都需要四氫葉酸。葉酸輔酶促進嘌呤、胸嘧啶核苷酸的生物合成和蛋氨酸、絲氨酸、谷氨酸的轉化、互變，說明葉酸在核酸的生物合成和蛋白質的生物合成過程中的重要性。這也充分說明了葉酸在細胞生長和再生中的重要作用。

巨幼細胞貧血（MA）是由于缺乏葉酸或維生素B12而引起的脫氧核糖核酸合成障礙而導致的一種貧血。四氫葉酸和維生素B12都是DNA合成過程中的輔酶，葉酸缺乏使脫氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP)生成減少，而dTMP是DNA合成的必需物質，這樣就使DNA合成受阻；維生素B12缺乏使四氫葉酸生成不足，還影響甲基丙二酰輔酶A轉變?yōu)殓牾］o酶A，這兩種物質的缺乏引起貧血的機制，是因為減慢了DNA合成速度，細胞增殖的S期延長，細胞核內DNA的含量雖多于正常，但未能達到倍增程度，導致細胞核增大而不能迅速分裂，核內更多的DNA加上其自身合成的修復機制，使鏈呈松螺旋及解鏈狀態(tài)，表現(xiàn)為光鏡下的疏松網狀結構。因蛋白質及RNA合成相對較好，致使核質發(fā)育不平衡，呈“核幼質老”型。這種改變幾乎發(fā)生在人體所有細胞和組織，但以造血組織最為嚴重，骨髓中出現(xiàn)典型改變的巨幼紅細胞。由于葉酸、維生素B12缺乏時合成的DNA存在結構上的缺陷，重螺旋化時易受機械性損傷利酶的破壞，進而染色體斷裂，使細胞未能成熟就已被破壞，造成無效性造血，所以部分患者可發(fā)生輕度溶血、黃疸。類似情況也發(fā)生于粒細胞系統(tǒng)細胞和巨核細胞，但不如紅細胞系統(tǒng)嚴重。維生素B12缺乏時，血中甲基丙二酸大量聚積，可形成異常脂肪酸，進入髓磷脂使神經系統(tǒng)受累，引起后側束亞急性聯(lián)合病變，出現(xiàn)神經、精神癥狀。葉酸、維生素B12治療無效的巨幼細胞貧血，雖然不是由于兩者的缺乏造成，但其基本原因也是影響DNA合成。

243.腺苷鈷胺，Cobamamide

是氰鈷型維生素B12的同類物，即其CN基被腺嘌呤核苷取代，成為5＇-脫氧腺苷鈷胺，它是體內維生素B12的兩種活性輔酶形式之—，是細胞生長繁殖和維持神經系統(tǒng)髓鞘完整所必需的物質。

主要用于巨幼紅細胞性貧血、營養(yǎng)不良性貧血、妊娠期貧血、亦用于神經性疾患如多發(fā)性神經炎、神經根炎、三叉神經痛、坐骨神經痛、神經麻痹、營養(yǎng)性神經疾患以及放射線和藥物引起的白細胞減少癥。

維生素B12需要體內轉化成活性成分才能起作用，甲鈷胺、腺苷鈷胺是維生素B12的活性輔酶形式，使用后直接起作用。因此，肝功能不好者可使用甲鈷胺及腺苷鈷胺。

腺苷鈷胺詳細作用同維生素B12。

244.甲鈷胺，Methylcobalamin

甲鈷胺用于周圍神經病及因缺乏維生素B12引起的巨幼紅細胞性貧血的治療。

甲鈷胺是由含鈷的卟啉類化合物鈷胺的β位連接甲基后而得，因此也叫甲基維生素B12。（鈷胺的β位連接氰根叫氰鈷胺也就是維生素B12）。

主要存在于血液和其他體液中，屬于內源性輔酶B12的甲基化活性制劑，不需要經過吸收和代謝環(huán)節(jié)，可以直接被機體利用，并參與物質的甲基轉換，易于轉運至神經細胞的亞微結構（如細胞核、線粒體、核糖體等），促進神經細胞中核酸、蛋白質及脂質的合成。此外，甲鈷胺是甲硫氨酸合成酶的輔酶，參與甲硫氨酸-同型半胱氨酸代謝。因此，其兩大主要藥物作用為降低同型半胱氨酸和外周神經痛。甲鈷胺被認為是一種治療周圍神經系統(tǒng)疾病安全有效的藥物。

甲鈷胺屬于2020年第1批集采和2023年第1批集采品種。2020年第1批集采首年約定采購量計算基數(shù)為175,307.75萬片，集采中選公司包括衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司和江西青峰藥業(yè)有限公司。根據(jù)采購量計算基數(shù)與集采中選金額計算的集采金額為29,234.65萬元。

2023年第1批集采甲鈷胺注射液首年約定采購量計算基數(shù)為1,544.64萬支，集采中選公司包括辰欣藥業(yè)股份有限公司、海南斯達制藥有限公司、亞寶藥業(yè)集團股份有限公司、石家莊四藥有限公司和哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司。根據(jù)集采首年約定采購量計算基數(shù)和中選價格計算的集采金額為1,746.53萬元。

245.利可君，Leucogen

適應癥：用于防治腫瘤放、化療引起的白細胞血小板減少癥。

利可君別名利血生，其化學名為2-噻唑烷-4-羧酸。在人體內酶的作用下，利可君可分解為半胱氨酸和α-甲?；揭宜嵋阴?。半胱氨酸為中性氨基酸，可親和人體細胞，具有增強骨髓造血系統(tǒng)的造血功能，可升高白細胞水平。半胱氨酸在體內不穩(wěn)定易被氧化，利可君促使甲酰基苯基乙酸乙酯與半胱氨酸作用，生成四氫噻唑衍生物，從而有利于保護易于氧化的巰基并在必要時使其游離，最終達到提高白細胞水平的目的。

利可君口服后主要在十二指腸堿性條件下與蛋白結合形成可溶性物質，從而易于被吸收，最終增強骨髓造血功能。

246.人促紅素[重組人促紅素（CHO細胞）]，Recombinant Human Erythropoietin(CHO Cell)

適應癥：適用于腎功能不全所致貧血，包括透析及非透析病人；適用于外科圍手術期的紅細胞動員。

促紅素（EPO）是由腎臟分泌的一種活性糖蛋白，作用于骨髓中紅系造血祖細胞，能促進其增殖、分化。重組人促紅素（CHO細胞）能經由后期母紅細胞祖細胞（CFU-E）誘導明顯的刺激集落的生成效果。在高濃度下，亦可刺激早期母紅細胞祖細胞（BFU-E）而誘導集落的形成。

內源性EPO是高度糖基化的糖蛋白，包括肽鏈和糖鏈兩部分，肽鏈由165個氨基酸組成，與4條低聚糖鏈由二硫鍵連接形成4個穩(wěn)定的α螺旋結構。EPO分為兩種類型，α型含34%的碳水化合物，β型含26%的碳水化合物。EPOα含有較多的N-乙酰葡糖胺，總含糖量比EPOβ高。兩種類型在生物學特性、抗原性及臨床應用效果上均相同。

內源性EPO主要通過與EPO受體結合發(fā)揮作用。EPO受體是一種由484個氨基酸殘基和1個N-聚糖組成的約59kD的跨膜糖蛋白，主要表達于紅系集落刺激單位，隨著分化增殖和成熟，表達逐漸減少，到網織紅細胞和成熟紅細胞階段就不再表達EPO受體。EPO與EPO受體結合后激活細胞內JAK-2激酶，同時JAK-2、EPO受體和其他信號蛋白被酪氨酸磷酸化，磷酸化的EPO受體會誘導激活轉錄信號轉導子和激活子，例如STAT-5、磷脂酰肌醇3-激酶（PI-3K）/AKT（蛋白激酶B）和SHC/有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等，從而促進紅系定向干細胞分化。EPO受體被酪氨酸磷酸酶SHP-1去磷酸化，復合物被內化時，EPO的作用即被終止。

247.重組人促紅素-β（CHO細胞），Recombinant Human Erythropoietin β Injection (CHO Cell)

適用于因慢性腎衰竭所致貧血，包括行血液透析、腹膜透析和非透析治療者。治療接受化療的非髓性惡性腫瘤成人患者的癥狀性貧血。

rHuEPO-β與內源性EPO具有完全相同的氨基酸序列，僅低聚糖鏈異構體的構成不同，因此，免疫學及生物學特性與內源性EPO極其相似。

談判藥物

XB03A鐵制劑

異麥芽糖酐鐵注射液，Iron Isomaltoside

鐵元素并不是補充的越多越好。游離鐵是有毒的，過量補充會對身體造成傷害。鐵是大多數(shù)生化體系中自由基的主要誘導劑，過量補鐵引起“鐵超載”，會損傷細胞（內皮細胞、肝細胞、胰島細胞等），促使細胞死亡和組織損傷，引起氧化應激反應。

目前應用最廣泛的二代靜脈鐵劑如蔗糖鐵等，雖相較于第一代靜脈鐵劑安全性已有明顯改善，但因其糖鐵結合穩(wěn)定性不足，導致其容易釋放游離鐵，而游離鐵是導致不良反應的重要原因，受此限制，蔗糖鐵單次僅可以輸注100-200mg。這也導致患者需要多次靜脈輸注才能達到“足量補鐵”。

異麥芽糖酐鐵屬于第三代創(chuàng)新型靜脈鐵劑，是Fe3+與異麥芽糖酐呈矩陣結構交錯結合的復合物，穩(wěn)定性更強，可控制更少游離鐵緩慢釋放?；谄洫毺貏?chuàng)新的結構和機制，異麥芽糖酐鐵是第三代鐵劑中唯一可單次超過1000mg給藥的靜脈鐵劑。真正實現(xiàn)一次、足量、便捷、安全給藥，快速補鐵。

異麥芽糖酐鐵主要成分為異麥芽糖酐氫氧化鐵（III）復合物。異麥芽糖酐鐵注射液中的鐵與碳水化合物牢固結合后以球狀微粒形式存在于膠體溶液中，每個微粒包含一個由鐵（III）原子與異麥芽糖酐五聚體螯合形成的與鐵蛋白相似的結構，復合物中的鐵可以緩慢及可控地釋放而被機體利用，從而降低游離無機鐵（III）所致毒性的風險。

靜脈給藥后，網狀內皮系統(tǒng)（RES）的細胞可快速吸收異麥芽糖酐鐵，特別是在鐵釋放緩慢的肝臟和脾臟中。循環(huán)鐵被網狀內皮系統(tǒng)的細胞從血漿中吞噬，將復合物分解成鐵和麥芽糖酐。鐵立即與可用蛋白結合形成含鐵黃素或鐵蛋白，即生理狀態(tài)鐵。還有少部分形成轉鐵蛋白，這種鐵在生理調解下可補充血紅蛋白和消耗的鐵儲備。

Pharmacosmos公司原研的異麥芽糖酐鐵1000注射液于2009年12月21日在丹麥批準上市。

談判期間2023/3/1至2024/12/31，Pharmacosmos A/S持有批文。

XB03X其他抗貧血制劑

羅沙司他膠囊，Roxadustat

適應癥：治療正在接受透析治療的患者因慢性腎臟病(CKD)引起的貧血。

貧血是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者最常見的臨床表現(xiàn)之一，其發(fā)生有著復雜的病理生理學基礎，包括腎組織氧感知系統(tǒng)失調導致的促紅細胞生成素（erythropoiesis，EPO）合成減少、EPO抵抗、鐵代謝紊亂、各種毒素導致紅細胞壽命縮短、炎癥反應以及失血等。目前，臨床上主要使用促紅細胞生成刺激劑（erythropoiesis stimulating agents，ESA）和鐵劑治療腎性貧血。然而，腎性貧血治療達標率低以及大劑量ESA使用所導致的血壓升高、卒中和腫瘤進展風險增加等是腎性貧血臨床治療中面臨的主要挑戰(zhàn)，此外，部分患者對ESA低反應，甚至ESA引起單純紅細胞再生障礙性貧血，因此腎性貧血治療仍然存在諸多未被滿足的臨床需要。

低氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）是由α亞基（HIF-α）和β亞基（HIF-β）組成的二聚復合體轉錄因子，是機體適應氧穩(wěn)態(tài)失衡的核心調節(jié)因子。調節(jié)HIF的氧感應信號主要是脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase domain，PHD），針對PHD研發(fā)的低氧誘導因子脯氨酸羥化酶抑制劑（hypoxia inducible factor prolyl-hydroxylase inhibitors，HIF-PHI）通過抑制PHD活性穩(wěn)定HIF的表達，后者直接與腎臟和肝臟的EPO基因HIF結合位點特異性結合，促進EPO表達。此外，HIF-PHI還可促進EPO受體（EPO receptor，EPOR）表達，上調十二指腸細胞色素B（Duodenal Cytochrome B，DCytB）和二價金屬離子轉運體（Divalent Metal Transporter，DMT）增加腸道對鐵的吸收，下調鐵調素水平，促進肝細胞和巨噬細胞釋放鐵，增加機體可利用鐵，改善鐵代謝紊亂，促進機體紅細胞的生成。

羅沙司他是一種新型低氧誘導因子（HIF）-脯氨酰羥化酶（PH）酶抑制劑，通過穩(wěn)定HIF，抑制其降解，激活相關基因的轉錄，產生相應的生理反應，適度增加促紅素的濃度，提高促紅細胞生成素（EPO）受體的敏感性，協(xié)調紅細胞的生成，降低鐵調素水平，增加轉鐵蛋白受體含量及活性，促進鐵的吸收利用，而且耐受良好。

該藥為全球首個獲批上市具有自主知識產權的國產低氧誘導因子脯氨酸羥化酶（HIF-PH）抑制劑。2018年12月，國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評審批程序批準羅沙司他膠囊上市。羅沙司他由琺博進發(fā)現(xiàn)，與安斯泰來合作在日本、歐盟開發(fā)，與阿斯利康合作在美國、中國和其他市場開發(fā)。

談判期間2020/1/1至2023/12/31，琺博進（中國）醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司持有批文。

注射用羅特西普，Luspatercept

羅特西普可用于需要定期輸注紅細胞的β地中海貧血成人患者，治療貧血；也可以用于接受一種紅細胞生成刺激劑治療失敗、骨髓增生異常綜合癥（MDS-RS）成人患者，治療貧血

羅特西普是第一個也是唯一獲得FDA批準的紅細胞成熟劑，通過調節(jié)紅細胞成熟后期階段來幫助患者減少紅細胞輸注負擔。

羅特西普是可溶性融合蛋白，由人免疫球蛋白G1（IgG1）的Fc結構域與活化素受體IIB（ActRIIB）的細胞外結構域融合而成。羅特西普通過與調控紅細胞成熟的關鍵因子——特定TGF-β超家族配體結合，降低異常增強的Smad2/3信號通路的轉導，從而恢復晚期紅細胞成熟，使機體能夠產生更多正常紅細胞。

正常情況下，造血干細胞經過紅細胞生成的早期階段，到紅細胞成熟的晚期階段，最終形成正常紅細胞。

紅細胞生成的早期階段主要受促紅細胞生成素（EPO）調控，對于普通貧血患者，可以補充EPO替代藥物，促進紅細胞生成。

紅細胞生成的成熟階段主要受轉化生長因子-β（TGF-β）調控，對于β-地中海貧血或其他骨髓增生異常的貧血患者，TGF-β激活，異常增強Smad 2/3信號傳導通路，生成大量無效紅細胞，導致正常紅細胞數(shù)量減少。該類貧血患者使用EPO類藥物無效。

TGF-β信號轉導通路的作用機理是TGF-β超家族成員結合細胞表面的激活素II型Ｂ受體（ActRIIB），然后召集激活素I型受體（ActRI），形成的配體受體復合物激活ActRI激酶（ALK4/5），導致轉錄因子Smad蛋白家族（主要是Smad2和Smad3）發(fā)生磷酸化，再與Smad4結合形成復合物進入細胞核，調控多種轉錄因子的靶基因，從而調控多種細胞的增殖、分化。TGF-β信號轉導通路在胚胎的發(fā)育、骨骼的形成、肌肉的生長發(fā)育過程中也具有重要的調節(jié)作用。

羅特西普作為一種配體陷阱，通過靶向競爭結合TGF-β配體，減少Smad2/3信號通路的激活，改善無效紅細胞的生成，促進晚期正常紅細胞的成熟。

羅特西普原研為百時美施貴寶，2019年獲美國FDA批準上市，2022年1月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）優(yōu)先審評審批，附條件批準上市。

談判期間2023/3/1至2024/12/31，Celgene Corporation持有批文。

達依泊汀α注射液，Darbepoetin alfa

適應癥：用于治療接受血液透析的成人慢性腎病患者（CKD）的貧血。

達依泊汀α是由165個氨基酸殘基（分子量18176.59道爾頓）組成的糖蛋白質（分子量：約36000道爾頓），是通過將人肝細胞來源的促紅素cDNA的修飾體導入中國倉鼠卵巢細胞內表達產生的5個氨基酸殘基被置換的人促紅素衍生物。

達依泊汀α通過與內源性促紅細胞生成素相似的作用機制，促進紅細胞的生成。

達依泊汀α是由日本協(xié)和麒麟制藥和安進兩公司于1996年開始共同研發(fā)，是安進公司于2001年9月獲得FDA批準上市的一種高糖基化的長效重組人促紅細胞生成素（rhEPO），長效原理是將人促紅細胞生成素經部分修飾的氨基酸序列并在其分子中加附了新的糖鏈、由此使之呈現(xiàn)更長的血清半衰期和持續(xù)的促紅細胞生成活性后，因此其促進紅細胞生成的能力大大優(yōu)于第一代rhEPO。2007年在日本上市，2020年6月17日，達依泊汀α注射液在國內獲批上市。

談判期間2023/3/1至2024/12/31，Kyowa Kirin Co., Ltd.持有批文。