ANEXT安齡生物·世界腎臟日丨外泌體治療腎臟疾病的研究進(jìn)展

2023年3月9日是第18個(gè)世界腎臟日（World Kidney Day），本屆世界腎臟日的主題是“人人享有腎臟健康—為意外做好準(zhǔn)備，支持弱勢(shì)群體”。

世界腎臟日（World Kidney Day）由國際腎臟病學(xué)會(huì)和國際腎臟基金聯(lián)盟聯(lián)合提議設(shè)立的，為每年3月份的第二個(gè)星期四。其目的在于提高人們對(duì)慢性腎臟疾病及與其相關(guān)的心血管疾病的高發(fā)病率和高死亡率的認(rèn)識(shí)。

腎臟病有“沉默殺手”之稱，一些腎臟病臨床癥狀并不明顯，缺乏特異性的癥狀進(jìn)行識(shí)別，加上很多人對(duì)腎臟病的重視程度不夠，體檢中忽視尿常規(guī)的檢驗(yàn)，或者對(duì)腎功能相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)的早期異常不重視，導(dǎo)致很多患者貽誤治療時(shí)機(jī)，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)已是疾病終末期，給人病來如山倒的感覺。

據(jù)美國腎病學(xué)會(huì)（ASN）、歐洲腎病學(xué)會(huì)-歐洲透析和移植學(xué)會(huì)（ERA-EDAT）和國際腎病協(xié)會(huì)（ISN）數(shù)據(jù)，目前全球至少有8.5億人患有腎臟??！

在我國，慢性腎臟病患病率高達(dá)10.8%，患者總?cè)藬?shù)已超過1.4億，也就是全國平均每10人里面就有一名慢性腎臟病患者。慢性腎臟病與心腦血管疾病、糖尿病、腫瘤已成為威脅我國人民健康的常見疾病。

據(jù)WHO報(bào)告顯示，腎臟病已成為全球十大死因之一，對(duì)人類健康造成極大威脅。然而，腎臟疾病病程長，治療困難，目前多數(shù)腎臟病仍然缺乏有效治療手段。

2009年，有研究報(bào)道了骨髓MSC來源的微囊泡減緩了甘油誘導(dǎo)的小鼠急性腎損傷，開啟了間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體與腎臟疾病的相關(guān)研究。

研究顯示間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以誘導(dǎo)經(jīng)由受體配體相互作用的信號(hào)，或者通過內(nèi)吞作用或吞噬作用與靶細(xì)胞膜內(nèi)化或融合將其內(nèi)容物遞送到其細(xì)胞質(zhì)中，由此改變受體細(xì)胞的生理狀態(tài)。外泌體以MSCs類似的方式通過減少炎癥和促進(jìn)抗炎反應(yīng)來抑制促炎癥反應(yīng)的發(fā)生?；A(chǔ)研究表明，外泌體中攜帶的miRNA和蛋白能夠減輕腎缺血再灌注損傷，減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖，從而修復(fù)腎損傷。

2016年，一項(xiàng)來自埃及開羅大學(xué)的Ⅱ／Ⅲ期臨床試驗(yàn)，研究者將40例CKDⅢ、Ⅳ期患者(診斷超過6個(gè)月，年齡26-44歲(平均32.154±9.21歲)，EGFR在15-60 mg/ml/min之間)分為治療組20例和安慰劑組20例。給治療組患者注射了兩劑MSC來源外泌體（動(dòng)脈和靜脈各一針 ），通過血尿素、血清肌酐、尿白蛋白肌酐比值(UACR)和腎小球?yàn)V過率(EGFR)評(píng)價(jià)腎功能，通過TNF-α、TGF-β1和IL-10評(píng)價(jià)炎癥免疫活性的改善。

結(jié)果顯示治療組患者EGFR、血清肌酐、尿素、UACR均有明顯改善。治療組中患者血漿TGF-β1、IL-10水平明顯升高，血漿TNF-α水平顯著下降。在研究期間的任何時(shí)間點(diǎn)，安慰組的參與者在上述任何參數(shù)中都沒有表現(xiàn)出明顯的改善。

更重要的是，患者在整個(gè)研究期間均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。本研究提示間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療對(duì)CKD患者是安全的，可以改善腎臟炎癥和功能。

2022年，來自贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科科研實(shí)驗(yàn)室研究人員在Int J Nanomedicine上發(fā)表題為：“Mesenchymal Stem Cell-Derived Small Extracellular Vesicles: A Novel Approach for Kidney Disease Treatment”的綜述論文（2022 Aug 13;17:3603-3618），介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞來源小細(xì)胞外囊泡治療腎臟疾病的新方式。

該文章首先介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞來源的小細(xì)胞外囊泡(Mesenchymal Stem Cell-derived sEV, MSCs-sEV)相較于傳統(tǒng)干細(xì)胞療法的優(yōu)勢(shì)，并將其引入到腎臟疾病中，結(jié)合最新的研究進(jìn)展，研究者總結(jié)出了MSCs-sEV在治療腎臟疾病的一些大概機(jī)理。首先，MSCs-sEV可以運(yùn)輸具有保護(hù)腎臟作用的小分子運(yùn)輸至靶細(xì)胞，通過減少氧化應(yīng)激、抑制腎細(xì)胞的凋亡、抑制炎癥的發(fā)生與誘導(dǎo)腎臟組織的再生等方式緩解急性腎損傷；其次，MSCs-sEV可以通過抗纖維化、減少上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、抑制細(xì)胞凋亡和減輕炎癥等方式延緩糖尿病腎病的進(jìn)展；另外，MSCs-sEV還有成為抗腫瘤疫苗的潛力，通過增強(qiáng)體內(nèi)免疫反應(yīng)從而抑制腎癌的進(jìn)展；最后，MSCs-sEV也被發(fā)現(xiàn)可以通過誘導(dǎo)免疫耐受來提高腎移植小鼠模型的生存率。

該文章同時(shí)總結(jié)了一些MSCs-sEV在治療腎臟疾病中的一些影像學(xué)研究，這些研究都包含有以下共性；首先，MSCs-EV在進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)被迅速吸收，并且肝臟中吸收率最高；其次，MSCs-EV具有非常出色的靶向受損腎臟的能力，這也展示出了MSCs-EV在治療腎臟疾病中的優(yōu)越性。

隨著相關(guān)技術(shù)的深入研究有，腎損傷修復(fù)作用及機(jī)制不斷被闡明，可能開創(chuàng)腎臟病個(gè)體化治療研發(fā)新時(shí)代，造福廣大腎臟病患者。