發(fā)現(xiàn)并首次攝入麥角二乙酰胺（LSD）的瑞士化學(xué)家阿爾伯特·霍夫曼（Albert Hoffman）在其著名著作“LSD:My problem child”中，將迷幻藥歸功于他那個(gè)時(shí)代的許多藝術(shù)家和科學(xué)家的刺激和創(chuàng)作靈感來(lái)源。坊間證據(jù)表明，迷幻物質(zhì)可能會(huì)顯著提高創(chuàng)造性任務(wù)的表現(xiàn)，盡管對(duì)這一說(shuō)法的實(shí)證支持是褒貶不一的。臨床研究表明，迷幻藥可能會(huì)對(duì)情緒和健康產(chǎn)生持久影響。然而，沒(méi)有一個(gè)神經(jīng)認(rèn)知框架將認(rèn)知的急性變化與情緒的長(zhǎng)期影響聯(lián)系起來(lái)。

近日，約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Ceyda Sayal?和Frederick S. Barrett在Neuron雜志上發(fā)表綜述，他們?cè)谒枷牒痛竽X中的認(rèn)知控制機(jī)制中提供了一個(gè)連貫的框架，在這個(gè)框架內(nèi)，可以了解迷幻藥在情緒和創(chuàng)造力增強(qiáng)中的潛力。

1、在認(rèn)知控制框架內(nèi)操作創(chuàng)造力

認(rèn)知控制（cognitive control）被定義為一組機(jī)制，允許我們?cè)诓粩嘧兓沫h(huán)境中以目標(biāo)導(dǎo)向的方式自適應(yīng)地行為。一般來(lái)說(shuō)，認(rèn)知控制能力使我們能夠超越自動(dòng)過(guò)程，以使我們的行為與當(dāng)前目標(biāo)保持一致。

這些認(rèn)知過(guò)程以不同的方式相互傳遞，以保持兩種相互沖突的狀態(tài)，即穩(wěn)定性或靈活性（“靈活性與穩(wěn)定性”）。這一框架清楚地表明，穩(wěn)定性和靈活性的平衡受到情緒狀態(tài)和環(huán)境的獎(jiǎng)勵(lì)偶然性的調(diào)節(jié)，其中積極情緒（連同動(dòng)機(jī)）與認(rèn)知靈活性相關(guān)，消極情緒與認(rèn)知穩(wěn)定性相關(guān)。何種潛在機(jī)制可以讓一個(gè)人實(shí)現(xiàn)并保持作為獎(jiǎng)勵(lì)和情緒的穩(wěn)定性和靈活性的平衡？

1.1 認(rèn)知控制的受體神經(jīng)調(diào)控

多巴胺假說(shuō)將認(rèn)知靈活性和穩(wěn)定性權(quán)衡作為額葉-紋狀體網(wǎng)絡(luò)多巴胺能調(diào)節(jié)的作用。多巴胺能藥物傾向于將系統(tǒng)偏向一種狀態(tài)，而犧牲另一種狀態(tài)，這取決于多巴胺所針對(duì)的大腦區(qū)域。一個(gè)理論框架提出，黑質(zhì)紋狀體通路促進(jìn)了靈活性，而前額葉多巴胺通過(guò)中皮層通路促進(jìn)了穩(wěn)定性。

創(chuàng)造性認(rèn)知的構(gòu)建也被認(rèn)為依賴(lài)于兩個(gè)看似對(duì)立的過(guò)程：趨同思維和發(fā)散思維。不同的情緒和動(dòng)機(jī)通過(guò)影響靈活和持續(xù)的過(guò)程，以交互方式影響創(chuàng)造性產(chǎn)出。創(chuàng)造性認(rèn)知被認(rèn)為是由單胺類(lèi)系統(tǒng)的活動(dòng)所調(diào)節(jié)的。在這些系統(tǒng)中，多巴胺能系統(tǒng)的作用被研究和理論化最多[Fig.1]。丘腦中多巴胺D2受體密度與發(fā)散思維呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)丘腦對(duì)PFC的抑制減少可能會(huì)導(dǎo)致更多的發(fā)散思維。

迷幻藥也會(huì)增加紋狀體多巴胺的傳遞，選擇性地使機(jī)體偏向認(rèn)知靈活性和積極情緒，其方式與選擇性多巴胺藥物相似，并且與實(shí)驗(yàn)室和現(xiàn)實(shí)世界中發(fā)散思維形式的增加相關(guān)。

Figure 1 不同多巴胺能途徑參與調(diào)節(jié)穩(wěn)定性/靈活性平衡和創(chuàng)造性任務(wù)表現(xiàn)的組成

1.2 多種受體類(lèi)型導(dǎo)致迷幻藥的急性效應(yīng)

血清素致幻劑分為三類(lèi)：簡(jiǎn)單的吲哚胺色胺、麥角胺色胺和苯乙胺，而苯乙胺被認(rèn)為對(duì)血清素更具選擇性。Psilocybin和psilocin屬于簡(jiǎn)單的吲哚胺色胺類(lèi)，并激活許多血清素受體，包括5-羥色胺2A受體[5-HT2AR]以及組胺、腎上腺素能和D3多巴胺受體。

多巴胺D3受體屬于D2樣多巴胺受體家族，氟哌啶醇阻斷D2受體可增強(qiáng)迷幻藥的某些急性效應(yīng)。這表明多巴胺能信號(hào)在psilocybin急性效應(yīng)中的潛在作用。

1.3 解釋迷幻藥對(duì)創(chuàng)造力的影響與潛在的控制過(guò)程

就迷幻效應(yīng)對(duì)創(chuàng)造性認(rèn)知的直接經(jīng)驗(yàn)證據(jù)而言，該領(lǐng)域仍處于起步階段。而最近一篇綜述表明經(jīng)典迷幻劑，如ayahuasca、LSD和psilocybin，可以顯著增加發(fā)散思維?？紤]到對(duì)抗性控制狀態(tài)（如認(rèn)知穩(wěn)定性和靈活性）之間的權(quán)衡，藥物誘導(dǎo)的認(rèn)知靈活性增加可能會(huì)以持續(xù)注意力下降為代價(jià)，從而相反地影響對(duì)立成分的創(chuàng)造性任務(wù)表現(xiàn)[Fig.2]。

Figure 2 作為紋狀體多巴胺功能的靈活性/穩(wěn)定性平衡與創(chuàng)造性任務(wù)表現(xiàn)之間的關(guān)系

2、迷幻藥的效果類(lèi)似于其他智能藥物

2.1 藥物對(duì)認(rèn)知的成本和收益取決于劑量

通常調(diào)節(jié)多巴胺能、血清素能和去甲腎上腺素能系統(tǒng)的認(rèn)知增強(qiáng)劑通常在劑量和認(rèn)知性能結(jié)果測(cè)量值之間呈現(xiàn)倒U型關(guān)系。這意味著，藥物劑量的單位增加可能不會(huì)導(dǎo)致性能的單位變化（改善或減少）。

一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研究測(cè)試了中劑量（115 mg/kg）和高劑量（250 mg/kg）的psilocybin對(duì)健康年輕人時(shí)間感知和工作記憶能力的影響。這項(xiàng)研究表明，只有高劑量的psilocybin（而不是中等劑量）會(huì)損害分配給時(shí)間感知的工作記憶資源。類(lèi)似地，只有在高劑量條件下，在峰值效應(yīng)期間，工作記憶表現(xiàn)才會(huì)受損，這表明迷幻劑可能對(duì)認(rèn)知控制產(chǎn)生劑量依賴(lài)性影響。

2.2 藥物對(duì)認(rèn)知的成本和收益是基礎(chǔ)水平依賴(lài)的

藥物劑量與認(rèn)知任務(wù)表現(xiàn)之間的關(guān)系通常受與任務(wù)表現(xiàn)相關(guān)的基線神經(jīng)遞質(zhì)水平的個(gè)體差異影響。盡管神經(jīng)遞質(zhì)基線水平較低，隨后任務(wù)表現(xiàn)水平較低的個(gè)體在服用增加給定神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)水平的藥物時(shí)，其任務(wù)表現(xiàn)水平可能會(huì)提高；但另一個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)基線高水平的個(gè)體可能會(huì)因同一藥物過(guò)量服用，當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)水平過(guò)高時(shí)，任務(wù)表現(xiàn)會(huì)下降。

紋狀體中的多巴胺能調(diào)節(jié)與創(chuàng)造性認(rèn)知任務(wù)的表現(xiàn)以類(lèi)似的方式相關(guān)。因此，一種可能將迷幻劑對(duì)創(chuàng)造性認(rèn)知的影響聯(lián)系起來(lái)的潛在機(jī)制可能是通過(guò)兒茶酚胺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，該系統(tǒng)通常表現(xiàn)出非線性的劑量反應(yīng)函數(shù)[Fig.3]。

Figure 3 多巴胺能藥物給藥對(duì)紋狀體多巴胺的影響作為基線多巴胺傳遞和相關(guān)創(chuàng)造性任務(wù)表現(xiàn)的函數(shù)

2.3 主觀藥物效應(yīng)也依賴(lài)于劑量和基線水平

主觀藥物效應(yīng)也可能是劑量依賴(lài)性的。例如，psilocybin以劑量依賴(lài)的方式增加了所有子量表中的評(píng)分，在更大的劑量下主觀評(píng)分更高。類(lèi)似地，LSD對(duì)所有主觀評(píng)分都有劑量依賴(lài)性影響。針對(duì)強(qiáng)烈主觀影響的適當(dāng)劑量可能是治療結(jié)果所必需的。

主觀藥物效應(yīng)也可能產(chǎn)生劑量基線相互作用。因此，有些人對(duì)迷幻藥的反應(yīng)不如其他人積極，即使在設(shè)定和控制設(shè)定的情況下也是如此。有人認(rèn)為，迷幻藥主觀急性效應(yīng)的基礎(chǔ)可能是5-HT2AR的特異性激活。

此外，迷幻藥的皮質(zhì)-紋狀體-丘腦皮層回路模型（CSTC）提出，迷幻藥降低了丘腦將感覺(jué)信息門(mén)控到皮層方面的抑制作用，因此，預(yù)計(jì)感官信息的流動(dòng)會(huì)增加，導(dǎo)致幻覺(jué)和認(rèn)知控制能力下降。另一個(gè)著名的模型（迷幻藥下的信念放松[REBUS]）認(rèn)為，迷幻藥減少了皮層網(wǎng)絡(luò)對(duì)感覺(jué)皮層和皮層下結(jié)構(gòu)的影響，類(lèi)似地導(dǎo)致對(duì)低水平感知和先驗(yàn)的自上而下控制減少。

3、迷幻藥對(duì)認(rèn)知的急性影響與迷幻藥對(duì)情緒長(zhǎng)期影響的關(guān)聯(lián)

迷幻藥引起的元控制（meta-control）狀態(tài)的變化不僅可能是急性的，而且可能是持久的，同時(shí)迷幻藥導(dǎo)致的情緒持續(xù)增強(qiáng)。元控制是指監(jiān)控和調(diào)節(jié)權(quán)衡在認(rèn)知控制的對(duì)手狀態(tài)和基于上下文需求實(shí)施最有價(jià)值的策略之間的能力。

在一項(xiàng)開(kāi)放性臨床隨機(jī)試驗(yàn)、影像學(xué)研究中評(píng)估了psilocybin對(duì)重度抑郁癥患者執(zhí)行功能的長(zhǎng)期影響。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，幾乎所有受試者在治療1周后，psilocybin導(dǎo)致抑郁癥狀減少，大多數(shù)受試者的抑郁癥狀至少持續(xù)了一年。

因此，一次或兩次服用迷幻藥如何導(dǎo)致認(rèn)知和情緒的長(zhǎng)期變化？迷幻藥的情緒和創(chuàng)造潛能是什么呢？關(guān)于這一聯(lián)系的一個(gè)有趣的假設(shè)涉及元控制的可塑性原則：認(rèn)知控制策略在不同情境中可以通過(guò)強(qiáng)化來(lái)學(xué)習(xí)、調(diào)整和推廣。

認(rèn)知穩(wěn)定性-靈活性平衡是一種適應(yīng)性策略，可以進(jìn)行調(diào)節(jié)。學(xué)習(xí)控制價(jià)值（LVOC）理論表明，控制策略的價(jià)值可以通過(guò)任務(wù)獎(jiǎng)勵(lì)關(guān)聯(lián)在上下文之間學(xué)習(xí)和傳遞。然而，當(dāng)學(xué)習(xí)的策略在新的環(huán)境中不再得到獎(jiǎng)勵(lì)時(shí)，先前獲得獎(jiǎng)勵(lì)的認(rèn)知控制策略可能會(huì)變得不適應(yīng)。例如，重度抑郁癥癥狀學(xué)的特點(diǎn)是負(fù)面事件的持續(xù)維持性增加，這是一種可能在面臨終生逆境、壓力和威脅時(shí)學(xué)會(huì)的策略。

急性迷幻體驗(yàn)的主觀價(jià)值，加上神經(jīng)可塑性的增強(qiáng)，可能會(huì)提高認(rèn)知靈活性的主觀價(jià)值及其相關(guān)的積極影響的增加，并促進(jìn)其在時(shí)間和環(huán)境中的泛化[Fig.4]。

Figure 5 迷幻藥急性和長(zhǎng)期效應(yīng)之間的假設(shè)關(guān)系

結(jié) 論

越來(lái)越多的定量、定性和證據(jù)表明，迷幻劑可能對(duì)許多精神疾病具有治療效果，并對(duì)健康個(gè)體的健康產(chǎn)生積極影響。也有越來(lái)越多的證據(jù)表明，迷幻藥可能會(huì)促進(jìn)創(chuàng)造性認(rèn)知。

本綜述認(rèn)為，迷幻藥可能會(huì)使元控制狀態(tài)急劇向更大的認(rèn)知靈活性傾斜，而降低持續(xù)認(rèn)知，這可能是通過(guò)以劑量和基線依賴(lài)的方式調(diào)節(jié)多巴胺來(lái)實(shí)現(xiàn)的。這些認(rèn)知靈活性的急性增加可能伴隨著積極的影響和強(qiáng)烈的主觀影響，這兩者都可能由5-HT2AR以劑量和基線依賴(lài)的方式介導(dǎo)。

急性效應(yīng)的主觀價(jià)值，加上神經(jīng)可塑性的增強(qiáng)，可能有助于強(qiáng)化元控制狀態(tài)的這些急性變化（例如，增強(qiáng)的認(rèn)知靈活性）和相關(guān)的情感變化，從而導(dǎo)致更平衡的認(rèn)知控制策略和長(zhǎng)期的情緒改善。

參考文獻(xiàn)

Sayal?, Ceyda, and Frederick S Barrett. “The costs and benefits of psychedelics on cognition and mood.” Neuron, S0896-6273(22)01152-7. 11 Jan. 2023, doi:10.1016/j.neuron.2022.12.031

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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