ANEXT安齡生物·下一代革命性藥物載體——外泌體

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近幾年，外泌體領(lǐng)域的研究持續(xù)升溫，是各大生物企業(yè)與投資方的“新寵”，尤其在工程化改造外泌體賽道上幾乎是“一片藍(lán)?！?。隨著產(chǎn)業(yè)化和研究的推進(jìn)，外泌體更是迎來(lái)巨大的“風(fēng)口”。目前，對(duì)外泌體的應(yīng)用探索主要在疾病的診斷與治療兩個(gè)方向上。其中，外泌體作為藥物遞送載體是大家最為關(guān)注的方向。

一、傳統(tǒng)藥物載體

從20 世紀(jì)60年代以來(lái)，藥物控制釋放體系的研究引起人們廣泛的重視。藥物控制釋放體系可提高藥物的利用率、安全性和有效性，從而可減少給藥頻率。過(guò)去，隨著合成化學(xué)技術(shù)的發(fā)展，用于藥物遞送的治療性納米顆粒呈現(xiàn)蓬勃發(fā)展的趨勢(shì)，基于脂質(zhì)體、聚合物和納米顆粒等新興給藥系統(tǒng)已被用于改善藥物的溶解性、化學(xué)和生物功能的穩(wěn)定性和效能。但這些納米載體仍存在一些問(wèn)題，如：針對(duì)病變組織，細(xì)胞靶向能力有所欠缺；納米載體及其降解產(chǎn)物存在細(xì)胞毒性；容易被單核吞噬系統(tǒng)的快速清除等。目前僅有少量被批準(zhǔn)用于臨床。

二、外泌體擔(dān)當(dāng)藥物“快遞員”

外泌體是一種由細(xì)胞產(chǎn)生的納米級(jí)細(xì)胞外囊泡，尺寸在30—150納米，富含來(lái)自親本細(xì)胞的蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)等生物活性成分，在細(xì)胞間信號(hào)傳遞中發(fā)揮著重要作用。在過(guò)去的研究中發(fā)現(xiàn)外泌體作為天然的藥物載體，與目前廣泛使用的納米載體相比，其具有納米級(jí)尺寸、可生物降解、無(wú)毒、內(nèi)源性、免疫原性低、載貨能力強(qiáng)、能夠穿越血腦屏障等優(yōu)點(diǎn)。

三、外泌體裝載化療藥物用于治療腦膠質(zhì)瘤”

近段時(shí)間，中國(guó)科學(xué)院蘇州納米技術(shù)與納米仿生研究所（以下簡(jiǎn)稱中科院蘇州納米所）程國(guó)勝研究員團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)開發(fā)了一種經(jīng)過(guò)工程化改造的外泌體，可以裝載化療藥物穿透血腦屏障，并可同時(shí)靶向作用于血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞表面和腦內(nèi)膠質(zhì)瘤細(xì)胞。相關(guān)研究論文發(fā)表在《細(xì)胞外囊泡雜志》上。

腦膠質(zhì)瘤是指起源于腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是最常見(jiàn)的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤。我國(guó)腦膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為10萬(wàn)分之5至10萬(wàn)分之8，五年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌，對(duì)人類生命健康造成巨大危害。

目前，腦膠質(zhì)瘤治療以手術(shù)切除為主，但由于腫瘤的高侵襲性、快速生長(zhǎng)和增強(qiáng)的血管生成能力，腦膠質(zhì)瘤無(wú)法通過(guò)常規(guī)手術(shù)切除干凈，導(dǎo)致預(yù)后不良和生存時(shí)間短。

為了有效抑制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)患者的生存期，化學(xué)藥物療法（以下簡(jiǎn)稱化療）成為手術(shù)切除治療后，治療腦膠質(zhì)瘤最主要的手段之一。然而，化療藥物想要直達(dá)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞，卻不得不面對(duì)兩道天然的生物障礙，即血腦屏障和血腦腫瘤屏障。

兩種屏障嚴(yán)重阻礙了化療藥物通過(guò)，特別是血腦屏障幾乎阻礙了所有大分子和98%小分子藥物進(jìn)入腦腫瘤區(qū)域，極大削弱了化療的效果。

另外，大多數(shù)傳統(tǒng)抗癌藥物本身具有很強(qiáng)的生物毒性，科學(xué)家需要解決的不僅僅是把化療藥物輸送到病灶，還要降低其在運(yùn)輸過(guò)程中對(duì)人體的生物毒性，這些都是藥物遞送體系亟須解決的問(wèn)題。

該研究團(tuán)隊(duì)主要針對(duì)外泌體自身具有的特性和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的需求，開發(fā)出具有Angiopep-2和TAT雙重靶向功能化外泌體，并應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤治療研究。

其中，Angiopep-2多肽可以特異靶向低密度脂蛋白受體（LRP-1）,而LRP-1在腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞和腦血管內(nèi)皮細(xì)胞表面均具有高表達(dá)水平。另外，跨膜多肽TAT可以進(jìn)一步提高外泌體血腦屏障的滲透性和腫瘤組織的穿透性。

研究團(tuán)隊(duì)分別利用體外單細(xì)胞培養(yǎng)、Transwell（一種膜濾器）構(gòu)建的體外血腦屏障模型、體內(nèi)小鼠皮下腦膠質(zhì)瘤模型和原位腦膠質(zhì)瘤模型，證實(shí)工程化外泌體可以高效滲透血腦屏障，并對(duì)腦膠質(zhì)瘤病灶區(qū)具有優(yōu)良的靶向遞送能力。

此外，為了評(píng)估負(fù)載阿霉素的雙重靶向功能化外泌體的功效，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)尾靜脈給藥方式對(duì)疾病模型小鼠注射負(fù)載阿霉素的雙重靶向功能化外泌體，并進(jìn)行21天的治療與觀察。

團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，雙重靶向功能化外泌體能夠提高藥物治療原位腦膠質(zhì)瘤效率，顯著抑制腦膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)，可有效延長(zhǎng)小鼠的生存期。同時(shí)，雙重靶向功能化外泌體可以有效降低藥物治療的毒副作用。

作為生物醫(yī)藥領(lǐng)域新興的研究對(duì)象，外泌體應(yīng)用到疾病治療中的安全性還需要更多前期工作的評(píng)估，目前的研究也還存在著很多局限性，未來(lái)對(duì)外泌體的研究還有很長(zhǎng)的路要走。