麻省理工學(xué)院神經(jīng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一種名為HDAC1的酶，對于修復(fù)與年齡有關(guān)的DNA損傷至關(guān)重要，這些DNA損傷涉及記憶和其他認(rèn)知功能的基因。這種酶在阿爾茨海默氏癥患者和正常衰老的成年人中通常都會減少。

在一項對小鼠的研究中，研究表明：當(dāng)HDAC1酶丟失時，隨著小鼠年齡的增長，一種特定類型的DNA損傷會積累起來，其研究發(fā)表在《自然通訊》期刊上。

研究還表明，可以通過一種激活HDAC1的藥物來逆轉(zhuǎn)這種損害，并改善認(rèn)知功能。這項研究表明，恢復(fù)HDAC1可能對阿爾茨海默氏癥患者和患有與年齡相關(guān)認(rèn)知功能減退的人都有積極好處。麻省理工學(xué)院皮考爾學(xué)習(xí)與記憶研究所所長、這項研究的資深作者蔡立輝（音譯）說：看起來HDAC1確實是一種抗衰老分子，我認(rèn)為這是一個應(yīng)用非常廣泛的基礎(chǔ)生物學(xué)發(fā)現(xiàn)，因為幾乎所有的人類神經(jīng)退行性疾病都只發(fā)生在衰老過程中。

DNA修復(fù)與衰老

HDAC家族中有幾個成員，它們的主要功能是修飾組蛋白-DNA纏繞在其周圍的蛋白質(zhì)。這些修飾通過阻止特定DNA片段中的基因復(fù)制到RNA中來控制基因的表達(dá)。此前就有研究將HDAC1與神經(jīng)元的DNA修復(fù)聯(lián)系起來，在新研究中，研究人員探索了當(dāng)HDAC1介導(dǎo)的修復(fù)失敗時會發(fā)生什么。為了做到這一點，改造了小鼠，在小鼠中，可以特異性地敲除神經(jīng)元和另一種類型腦細(xì)胞(稱為星形膠質(zhì)細(xì)胞)中的HDAC1。

在小鼠生命的頭幾個月里，與正常小鼠相比，它們的DNA損傷水平或行為沒有明顯差異。然而，隨著老鼠年齡的增長，差異變得更加明顯。DNA損傷開始在HDAC1缺陷的小鼠身上積累，它們也失去了一些調(diào)節(jié)突觸可塑性的能力，即神經(jīng)元之間連接強(qiáng)度的變化。缺乏HCAC1的老年小鼠在記憶和空間導(dǎo)航測試中也表現(xiàn)出損害。研究人員發(fā)現(xiàn)，HDAC1缺失會導(dǎo)致一種特殊類型的DNA損傷，稱為8-氧鳥嘌呤損傷，這是氧化性DNA損傷的標(biāo)志。

對阿爾茨海默氏癥患者的研究也表明，這種類型的DNA損傷水平很高，這通常是由有害代謝副產(chǎn)物的積累造成。大腦清除這些副產(chǎn)品的能力，通常會隨著年齡的增長而減弱。一種名為OGG1的酶負(fù)責(zé)修復(fù)這種類型的氧化DNA損傷，研究人員發(fā)現(xiàn)，激活OGG1需要HDAC1。當(dāng)HDAC1丟失時，OGG1無法打開，DNA損傷無法修復(fù)，許多對這種損傷最敏感的基因編碼離子通道，這對突觸的功能至關(guān)重要。

靶向性神經(jīng)變性

此前哈佛醫(yī)學(xué)院斯蒂芬·哈加蒂(Stephen Haggarty)篩選了小分子文庫，尋找激活或抑制HDAC家族成員的潛在藥物化合物。哈加蒂也是這項新研究的作者之一。在新研究中使用了其中一種名為exifone的藥物，看看他們是否可以逆轉(zhuǎn)在缺乏HDAC1的老鼠身上看到與年齡相關(guān)的DNA損傷。研究人員使用艾司酮治療兩種不同的阿爾茨海默氏癥小鼠模型，以及健康的老年小鼠。在所有情況下，都發(fā)現(xiàn)這種藥物降低了大腦中氧化DNA損傷的水平，并改善了小鼠的認(rèn)知功能，包括記憶。

Exifone于20世紀(jì)80年代在歐洲被批準(zhǔn)用于治療癡呆癥，但后來因其對一些患者造成肝臟損傷而被下架。研究人員樂觀地認(rèn)為，其他更安全的HDAC1激活藥物，可能值得尋求作為年齡相關(guān)性認(rèn)知下降和阿爾茨海默病的潛在治療方法。這項研究確實將HDAC1定位為治療與年齡相關(guān)的表型，以及與神經(jīng)退變相關(guān)的病理和表型的潛在新藥靶點。研究團(tuán)隊的實驗室現(xiàn)在正在探索DNA損傷和HDAC1是否也在Tau糾結(jié)的形成中發(fā)揮作用。

博科園｜研究/來自：麻省理工學(xué)院

研究發(fā)表期刊《自然通訊》

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