前言

小分子抗病毒藥物在抗新冠病毒的戰(zhàn)役中大放光彩。其中，輝瑞的Paxlovid?（奈瑪特韋片/利托那韋片）及先聲的先諾欣?（先諾特韋片/利托那韋片）均為靶向3CL蛋白酶抑制劑，作為組合包裝藥品先后獲批上市。經(jīng)查詢國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已上市藥品信息，不管是國(guó)產(chǎn)藥品還是進(jìn)口藥品，已上市的組合包裝藥品寥寥無(wú)幾，這與組合包裝藥品的特殊性及國(guó)家的政策導(dǎo)向性有關(guān)。此次兩個(gè)組合包裝藥品的順利獲批，與疫情流行的特殊背景不無(wú)關(guān)系，今天我們就從Paxlovid和先諾欣談?wù)劷M合包裝藥品的研發(fā)和注冊(cè)。

一、Paxlovid和先諾欣的注冊(cè)信息

1）Paxlovid和先諾欣的注冊(cè)信息對(duì)比，見(jiàn)表1。

其中，奈瑪特韋片及先諾特韋片分別為輝瑞及先聲新研制藥物，而利托那韋片為已上市藥物，原適應(yīng)癥為“單獨(dú)或與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的核苷類藥物合用治療晚期或非進(jìn)行性的艾滋病病人”。在2019年6月13日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站發(fā)布的第二十一批仿制藥參比制劑目錄中，利托那韋片（100mg）的參比制劑為AbbVie Deutschland GmbH & Co.KG的產(chǎn)品，目前已作為進(jìn)口藥品在國(guó)內(nèi)上市。奈瑪特韋、利托那韋、先諾特韋結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1、圖2。

2）作用機(jī)制

奈瑪特韋、先諾特韋通過(guò)抑制SARS-CoV-主要蛋白酶（Mpro）而起 作 用， 該 蛋 白 酶 也 稱3C蛋 白 酶 （3CLPro）或nsp5蛋白酶，是病毒自身編碼中剪切和加工RNA的主要蛋白酶，其失活可抑制病毒的復(fù)制。3CL蛋白酶高度保守（不容易發(fā)生突變），3CL蛋白酶抑制劑對(duì)所有新冠病毒變異株有效。且3CL蛋白酶活性中心的氨基酸與人類蛋白酶的同源性低，3CL蛋白酶抑制劑對(duì)人體沒(méi)有細(xì)胞毒性和生殖毒性。

而利托那韋是1種已在臨床使用的HIV-1蛋白酶抑制劑，其本身對(duì)于SARS-CoV-2 Mpro并沒(méi)有活性，無(wú)抗新冠病毒作用，但利托那韋通過(guò)抑制CYP3A介導(dǎo)的奈瑪特韋、先諾特韋代謝，從而增加其血漿濃度，延長(zhǎng)其作用時(shí)間。

二、我國(guó)組合包裝藥品注冊(cè)情況

1）我國(guó)組合包裝藥品注冊(cè)要求

我國(guó)現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》并未對(duì)組合包裝藥品進(jìn)行特別規(guī)定。

但早在2004年3月24日，原國(guó)家食藥監(jiān)局發(fā)布過(guò)《關(guān)于加強(qiáng)藥品組合包裝管理的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2004]81號(hào)），至今仍處于有效狀態(tài)。其中，為規(guī)范組合包裝藥品的管理，對(duì)藥品組合包裝進(jìn)行了明確定義，“藥品組合包裝是指兩種或者兩種以上具有獨(dú)立的適應(yīng)癥和用法用量的藥物制劑組成的包裝”。同時(shí)要求，屬于下列情形的不得申請(qǐng)藥品組合包裝：（一）已有相同活性成份組成的復(fù)方制劑上市的；（二）缺乏國(guó)際公認(rèn)的成熟的治療方案作為依據(jù)的；（三）給藥途徑不一致的藥品；（四）其他不符合有關(guān)規(guī)定的。
另外，申請(qǐng)藥品組合包裝還應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）申請(qǐng)藥品組合包裝的生產(chǎn)企業(yè)必須取得《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書(shū)，組合包裝的各制劑應(yīng)是本生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并已取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)。（二）藥品組合包裝中的說(shuō)明書(shū)、包裝標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床前和臨床試驗(yàn)結(jié)果制定，而不是各制劑說(shuō)明書(shū)的簡(jiǎn)單疊加，并要符合藥品說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽管理有關(guān)規(guī)定。（三）藥品組合包裝的名稱表述為“X/Y/Z組合包裝”。其中XYZ分別代表各制劑的通用名稱。（四）直接接觸藥品組合包裝的包裝材料必須適用于各制劑。（五）藥品組合包裝標(biāo)注的有效期應(yīng)為各制劑中最短的有效期。（六）藥品組合包裝的儲(chǔ)存條件必須適用于各制劑。

2）我國(guó)組合包裝藥品上市品種情況

除Paxlovid和先諾欣以外，我國(guó)目前已批準(zhǔn)上市的組合包裝藥品有氨酚偽麻美芬片Ⅱ/氨麻苯美片（白加黑）、米非司酮片/米索前列醇片組合包裝、水合氯醛/糖漿組合包裝、結(jié)核三聯(lián)用藥等，注冊(cè)信息見(jiàn)表2。從調(diào)研信息來(lái)看，這些組合包裝產(chǎn)品的所用制劑均為上市許可人自行生產(chǎn)，且大多為多個(gè)文號(hào)組合而成（除水合氯醛/糖漿組合包裝外）。

3）討論

因時(shí)間已經(jīng)較遙遠(yuǎn)，2004年81號(hào)文的有些內(nèi)容已經(jīng)與現(xiàn)行法律、法規(guī)、規(guī)范性文件相左，比如“生產(chǎn)企業(yè)必須取得《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書(shū)”，現(xiàn)在已明確不再進(jìn)行GMP認(rèn)證，相關(guān)要求不再適用。但是其他具有普適性的要求，還是需要在注冊(cè)前進(jìn)行充分的考量。

2004年81號(hào)文中要求“組合包裝的各制劑應(yīng)是本生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并已取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)”。雖然早先批準(zhǔn)的大多組合包裝產(chǎn)品均符合該要求，但隨著水合氯醛/糖漿組合包裝、Paxlovid和先諾欣的上市，我們可以看到監(jiān)管部門(mén)更多將關(guān)注點(diǎn)放在風(fēng)險(xiǎn)有效管理上，對(duì)該條要求進(jìn)行了突破。

三、FDA對(duì)組合包裝藥品的監(jiān)管要求

2015年12月23日，F(xiàn)DA在聯(lián)邦公報(bào)發(fā)布針對(duì)固定搭配和組合包裝藥品要求的擬議規(guī)定。其中規(guī)定，組合包裝藥品需滿足兩個(gè)條件，一是每種活性成分必須對(duì)組合品的療效做出貢獻(xiàn)，增強(qiáng)一種活性成分的安全性或有效性，或減少一種活性成分的濫用可能性；二是每種活性成分的劑量（總量、用藥頻率和使用時(shí)間）必須使得組合品是安全有效的，并提供合理的同步治療。

四、組合包裝中的利托那韋是否需要進(jìn)行仿制藥一致性評(píng)價(jià)？

在分析組合包裝藥品的注冊(cè)途徑時(shí)，有個(gè)繞不開(kāi)的問(wèn)題，即作為非原研的藥品利托那韋，是否需要進(jìn)行額外的仿制藥一致性評(píng)價(jià)呢？臨床研究方面，新的組合包裝產(chǎn)品作為發(fā)揮藥效作用的整體，一般不需要對(duì)其中的已上市藥品再進(jìn)行額外的臨床比對(duì)。但是，藥學(xué)方面，一般要求組合包裝產(chǎn)品中的已上市藥品的質(zhì)量不得低于其原研藥品或參比制劑。

五、組合包裝藥品審評(píng)要點(diǎn)

組合包裝藥品審評(píng)中，除了關(guān)注其中每個(gè)制劑的藥學(xué)質(zhì)量，組合包裝產(chǎn)品整體的安全性、有效性外，還需特別關(guān)注其藥物相互作用、包裝材料的適用性、儲(chǔ)存條件的一致性、患者的用藥依從性、獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等。

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