【摘 要】 宮頸癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病年齡趨于年輕化，受到全世界的廣泛關(guān)注。HPV 是一群微小、無包膜的雙鏈 DNA 病毒，持續(xù)性高危型 HPV 感染是宮頸癌前病變和宮頸癌發(fā)生的必要條件。因此，如何有效防治宮頸 HPV 感染成為預(yù)防宮頸癌至關(guān)重要的一步。本文就目前臨床防治 HPV 感染的中西醫(yī)學(xué)方法進(jìn)行綜述分析，比較和探討各種治療方法的療效和欠缺之處，了解 HPV 感染各種療法的研究進(jìn)展。但是，目前的研究還存在大數(shù)據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)匱乏等問題，仍然有待于進(jìn)一步深入探討。
【關(guān)鍵詞】 宮頸癌; 人乳頭瘤病毒; 宮頸上皮內(nèi)瘤變; 中西醫(yī)防治

【Key words】 Cervical carcinoma; Human papillomavirus( HPV) ; Cervical intraepithelial neoplasia; Pre-vention and treatment by traditional Chinese medicine and western medicine

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于“乳腺癌”，嚴(yán)重影響女性的身心健康。研究表明，宮頸癌在發(fā)展中國家和地區(qū)的發(fā)生率和死亡率均高于發(fā)達(dá)國家和地區(qū)。20 世紀(jì) 70 年代，ZurHausen 第一次提出人乳頭瘤病毒( human pap-illomaviru，HPV) 可能與宮頸癌的發(fā)生有關(guān)。后續(xù)的大量研究發(fā)現(xiàn)，99%以上的宮頸癌患者存在生殖道 HPV 感染，高危型 HPV 持續(xù)感染是宮頸癌前病變及宮頸癌發(fā)病的必要條件。自此，宮頸癌成為唯一可以早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療的惡性腫瘤。
90%以上的女性一生中都會(huì)感染 HPV，其中大部分 HPV 感染具有自限性，60%的感染者可以根據(jù)自身的免疫機(jī)制將其排出體內(nèi)，但一般需要 6 ～ 24 個(gè)月，甚至更長的時(shí)間。如果宿主的自身免疫防御機(jī)制發(fā)生缺陷或者病毒發(fā)生基因突變，HPV-DNA 整合到宿主細(xì)胞的 DNA 上，使相應(yīng)的基因調(diào)控失調(diào)，則會(huì)導(dǎo)致宮頸發(fā)生病變甚至癌變。持續(xù)性或反復(fù)性的 HPV 感染，尤其是高危型，大大增加了宮頸癌的發(fā)生機(jī)率。因此，如何防止 HPV 感染以及盡快地將已經(jīng)感染的 HPV 清除出體外成為預(yù)防宮頸癌至關(guān)重要的一步。目前，臨床上對(duì)于 HPV 感染的防治多種多樣，現(xiàn)綜述如下。
1 HPV 特點(diǎn)
HPV 是一群微小、無包膜的雙鏈 DNA 病毒，目前發(fā)現(xiàn)的基因型別已經(jīng)超過了200 種。根據(jù)其致瘤能力的高低，可以分為高危型( 14 種) 、潛在高危型和低危型 3 類。其中，經(jīng)美國 FDA 確認(rèn)為高危型的有 HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/ 59/66/68，低危型的有 HPV6/11/42/43/44。高危型 HPV 通過癌蛋白 E7 降解抑癌基因 pＲB 的產(chǎn)物，使細(xì)胞跨越細(xì)胞周期G1/S 檢查點(diǎn)，進(jìn)入增殖周期; 通過 E6 癌蛋白降解抑癌基因 p53 產(chǎn)物，抑制細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞異常生長; E6 癌蛋白還可以激活人端粒酶催化亞單位 hTEＲT，致使細(xì)胞永生化，導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生。
2 HPV 感染的預(yù)防
預(yù)防性 HPV 疫苗的研制成功使“宮頸癌”長期的“二級(jí)預(yù)防”轉(zhuǎn)變成了“一級(jí)預(yù)防”。目前被 FDA 批準(zhǔn)上市的預(yù)防性疫苗包括 Cervarix( 針對(duì) HPV16/18 的二價(jià)疫苗) 、Gardasil( 針對(duì)HPV6/11/16/18 的四價(jià)疫苗) 和 Gardasil 9( 針對(duì) HPV6/11/16/
18/31/33/45/52/58 的九價(jià)疫苗) 。宋云煥等分析 2004 ～2011 年間 6 篇文獻(xiàn)共25 007例預(yù)防性接種二價(jià)疫苗的女性，在隨訪 2 ～4. 5 年間，相關(guān) HPV 的持續(xù)感染率、CIN I 級(jí)及 CIN II 級(jí)以上的發(fā)病率均明顯低于安慰劑組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，疫苗保護(hù)率為 89% ～ 96%。Gardasil 的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入
12167 名女性，結(jié)果顯示，Gardasil 對(duì)于 HPV16/18 亞型所致的CIN II/III、AIS、宮頸癌的有效率分別為 100% ( 95% CI: 95，100) 、97%( 95% CI:88，100) 及 100%( 95% CI:31，100) 。羅雯等分析 2005 ～2012 年間 8 篇文獻(xiàn)共 39 688 例接種 Garda-sil 的受試者，其 HPV6/11/16/18 的血清抗體陽轉(zhuǎn)率均高于安慰劑組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Gardasil 9 在 Gardasil 的基礎(chǔ)上又增加了5 種高危 HPV 型別，理論上可以預(yù)防90%的由相關(guān)高危型 HPV 導(dǎo)致的宮頸癌。國外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，接種 Gardasil 9 的女性體內(nèi) HPV6/11/16/18 的抗體滴度和接種 Gardasil 者并無大的差異，對(duì)于其他 5 種型別的 HPV 所致的宮頸及陰道等病變，Gardasil 9 的有效率為 96. 7% ( 95% CI: 80. 9，99. 8) 。此外，3 種疫苗的安全性均較高且對(duì)生育沒有影響，具有廣泛的應(yīng)用前景。
預(yù)防性 HPV 疫苗已經(jīng)獲得批準(zhǔn)在 100 多個(gè)國家應(yīng)用于臨床，但目前仍然存在很多爭議性的問題。美國癌癥學(xué)會(huì)最新指南指出，預(yù)防性 HPV 疫苗的最佳接種年齡為11 歲 ～12 歲，并強(qiáng)調(diào)在 13 周歲之前完成全部的疫苗接種才能獲得最大的保護(hù)效力。美國國家癌癥研究所( NCI) 的一項(xiàng)研究表明，預(yù)防性疫苗對(duì)于已經(jīng)感染 HPV 的女性無治療作用。因此，預(yù)防性HPV 疫苗對(duì)人群的限制較大。其次，疫苗的時(shí)限性也是一大問題。現(xiàn)有的試驗(yàn)表明，二價(jià)疫苗和四價(jià)疫苗抗體的維持時(shí)間大約是 10 年和 5 年，Naud等測(cè)定 437 名未感染過 HPV 的女性接種 Cervarix 后的血清中和抗體滴度，并運(yùn)用相關(guān)模型推測(cè)接種 Cervarix 的女性體內(nèi) HPV16/18 的抗體滴度可以維持20 年左右。即使疫苗的有效時(shí)間可以達(dá)到 20 年，根據(jù)接種年齡推算，33 歲以后是否需要補(bǔ)種疫苗以及補(bǔ)種的次數(shù)和療效等問題尚待進(jìn)一步研究。此外，預(yù)防性疫苗只針對(duì)特定型別的 HPV，對(duì)于其他型別的 HPV 并無作用。而 HPV 不同型別的感染率在不同地區(qū)不同人群中的分布存在差異，國內(nèi)一項(xiàng) HPV 感染情況的薈萃分析表明，HPV58/33/52/31/45/59 等型別在不同省份的感染率有較大的差異，在今后的疫苗研發(fā)中是否應(yīng)該對(duì)這些型別給予充分的重視。而對(duì)疫苗的認(rèn)識(shí)不足及相關(guān)的普及不夠，導(dǎo)致公眾對(duì)于疫苗的接受程度以及男性的接種率較低等問題也需要一定的時(shí)間來解決。疫苗昂貴的價(jià)格更是其很難在臨床上普遍應(yīng)用的重要原因。
3 HPV 感染的治療
3. 1 西醫(yī)治療
3. 1. 1 物理治療 對(duì)于 HPV 感染合并慢性宮頸炎或 CIN I 級(jí)的患者，可以接受激光、冷凍、聚焦超聲、光動(dòng)力學(xué)等物理治療。激光利用熱效應(yīng)汽化病變部位的組織，使原有的病變部位脫落，促進(jìn)鱗狀上皮再生加快從而達(dá)到治療的目的。虎麗軍等在利用激光治療慢性宮頸炎和宮頸上皮內(nèi)瘤變的過程中發(fā)現(xiàn)，激光對(duì)于 HPV 的清除也有良好的療效。冷凍治療通過低溫使局部組織快速凍結(jié)，病變組織的細(xì)胞迅速變性壞死，病變組織脫落，創(chuàng)面新的組織生成得以修復(fù)。石瑩等觀察 1110 位接受冷凍治療的女性發(fā)現(xiàn)，感染 1 種亞型 HPV 的轉(zhuǎn)陰率為97. 1%，2 種亞型的轉(zhuǎn)陰率為 85. 3%，3 種及以上亞型的轉(zhuǎn)陰率為 52. 2%，總有效率達(dá) 96. 1%。聚焦超聲通過高熱效應(yīng)、聲化學(xué)效應(yīng)和空化效應(yīng)等對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生一系列不可逆的損傷致其死亡完成治療。任玉香等在一項(xiàng) HPV 感染不同治療方法的臨床試驗(yàn)對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，聚焦超聲法治療的患者 HPV 全部轉(zhuǎn)陰率和部分轉(zhuǎn)陰率為66. 7%和13. 3%，總有效率達(dá)80. 0%。光動(dòng)力學(xué)療法聯(lián)合利用光敏劑，通過特定波長的光源照射病損部位，利用各種光動(dòng)力學(xué)反應(yīng)及氧分子的參與，在病變部位產(chǎn)生毒性氧破壞異常增生的細(xì)胞使其死亡從而提高 HPV 的轉(zhuǎn)陰率。劉韻等發(fā)現(xiàn)，光化學(xué)療法對(duì)持續(xù)性 HPV 感染的療效較好，轉(zhuǎn)陰率可達(dá) 84. 6%，效果優(yōu)于激光治療。近年來，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)臭氧對(duì)宮頸病變及 HPV 感染的治療效果可觀。
3. 1. 2 手術(shù)治療 持續(xù)性高危型 HPV 感染對(duì)宮頸癌的發(fā)生并不是一蹴而就的，一般要經(jīng)歷從 HPV 持續(xù)感染到宮頸上皮內(nèi)瘤變?cè)俚綄m頸癌的一個(gè)過程。該過程的長短因人而異，可達(dá) 10 年甚至更久的時(shí)間。由于 20% 左右的 CIN II 可能會(huì)發(fā)展為原位癌，5%發(fā)展為浸潤癌，因此，所有的 CIN II 級(jí)及以上的患者必須接受治療。臨床上對(duì)于宮頸上皮內(nèi)瘤變的治療有很多種，但最好的治療方法是宮頸環(huán)形電切除術(shù)( loop electrosurgical proce-dure，LEEP) 。李鳳霜等選取 206 例高危型 HPV 感染且組織學(xué)提示 CIN II 的患者，對(duì)其 LEEP 術(shù)后 3、6、12 和 24 個(gè)月進(jìn)行隨訪，HＲ-HPV 的轉(zhuǎn)陰率分別為 39. 3%、74. 8%、92. 7% 和96. 6%。經(jīng)宮頸錐切確診為 CIN III 且年齡較大無生育要求的女性也可以行全子宮切除術(shù)，但由于有學(xué)者指出全子宮切除術(shù)對(duì)于 CIN III 級(jí)的患者存在過度治療之嫌且患者心理上很難接受，因此目前該療法不作為首選，一般用于治療長期或反復(fù) CIN
III 級(jí)或鏡下早期浸潤癌。
3. 1. 3 藥物治療 目前，臨床上最常使用的治療 HPV 感染的藥物就是人重組干擾素，藥品形式包括凝膠、泡騰膠囊和栓劑等，均取得良好的療效和廣泛的臨床應(yīng)用。人重組干擾素是一種廣譜抗病毒藥物，一方面可以抑制異常細(xì)胞的增殖，另一方面可以提高機(jī)體的免疫力加強(qiáng)對(duì)異常細(xì)胞的清除作用。李健等對(duì) 234 例持續(xù) HPV 感染的女性使用重組干擾素 α-2b 凝膠治療( 月經(jīng)干凈后3 ～5d，每晚1g，隔日一次，共3 個(gè)月) ，治療后 6 個(gè)月復(fù)查發(fā)現(xiàn)HPV16/18/31/33/45/52/58 的清除率分別為 50. 0%、62. 5%、58. 82%、61. 90%、100. 0%、57. 58% 和58. 82%?，F(xiàn)在一般在物理治療或手術(shù)治療后也會(huì)聯(lián)合藥物治療，療效優(yōu)于單純物理治療和手術(shù)治療。李承碧等觀察 240 例分別接受單純激光治療和接受激光及干擾素聯(lián)合治療的HPV 感染者發(fā)現(xiàn)，接受聯(lián)合治療患者的 HPV 轉(zhuǎn)陰率在治療后的 3、6 和 12 個(gè)月后( 33. 33%、58. 33% 和 89. 17%) 均高于接受單純治療者( 29. 17%、30. 00%和 40. 00%) ，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王宏對(duì)比研究單純冷凍治療和冷凍聯(lián)合干擾素治療發(fā)現(xiàn)，物理治療聯(lián)合藥物治療的療效遠(yuǎn)好于單純物理治療，HPV 治療有效率高達(dá)94. 55%。
3. 1. 4 治療性疫苗 由于預(yù)防性 HPV 疫苗對(duì)已經(jīng)感染 HPV 的機(jī)體并沒有治療作用，治療性 HPV 疫苗因此成為研究的熱點(diǎn)。高危型 HPV 可以表達(dá)癌蛋白 E6 和 E7，這 2 種癌蛋白可以與機(jī)體內(nèi)的抑癌基因 p53 和 Ｒb 結(jié)合，導(dǎo)致正常的細(xì)胞周期出現(xiàn)調(diào)節(jié)異常使細(xì)胞過度增殖從而發(fā)生癌變。治療性疫苗的研制從 HPV 的致癌原理出發(fā)，以 E6 和 E7 為靶抗原，刺激細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)，特異性識(shí)別并殺傷表達(dá)靶抗原 E6 和 E7 的細(xì)胞，阻止癌變的發(fā)生。目前研制的疫苗有蛋白疫苗、DNA 疫苗、細(xì)胞疫苗、肽類疫苗和載體疫苗等，在臨床前研究均獲得了令人鼓舞的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
雖然臨床上對(duì)于 HPV 感染的西醫(yī)治療方法多樣且目前的
研究表明治療的效果較為良好，但由于 HPV 感染與宮頸癌的發(fā)生息息相關(guān)，導(dǎo)致許多感染 HPV 的女性產(chǎn)生恐慌心理，較大的心理壓力促使其盲目就醫(yī)，造成很多對(duì)宮頸的過度治療。有學(xué)者認(rèn)為，反復(fù)刺激宮頸也可能加大宮頸組織發(fā)生異常病變的可能性，而宮頸手術(shù)治療對(duì)妊娠有一定的影響，因此對(duì)于未生育或仍有生育計(jì)劃的女性來說類似于 LEEP 術(shù)的治療并不合適。而治療性 HPV 疫苗尚缺乏大量的臨床試驗(yàn)，是否能夠取得預(yù)期的治療效果不得而知，對(duì)于存在免疫系統(tǒng)缺陷或功能不足的人群，治療性 HPV 疫苗是否適用有待進(jìn)一步研究，而疫苗的研究機(jī)制較為復(fù)雜，要想在臨床上得到普遍的應(yīng)用仍然有很長的一段路要走。
3. 2 中醫(yī)治療
中醫(yī)學(xué)目前尚無病名與 HPV 感染一一對(duì)應(yīng)，但根據(jù)部分患者會(huì)出現(xiàn)帶下量多，色黃綠，或赤白相兼，質(zhì)稠如膿，外陰瘙癢腫痛，舌紅，苔黃等臨床表現(xiàn)，可以將其歸為“帶下病”的范疇。帶下病是婦科常見病、多發(fā)病，屬于經(jīng)、帶、胎、產(chǎn) 4 大疾病之一，由《諸病源候論》中首次提出?！胺驇戮闶菨褡C”，本病主要病機(jī)是濕邪流注下焦，損傷任帶 2 脈以致任脈失約，帶脈失固而發(fā)為帶下。坤泰（暫用名）的主要成分是莪術(shù)油和冰片，兩者均有消腫止痛之效，被廣泛用于治療濕熱瘀滯所致的帶下病。羅琳等將來自 6 家醫(yī)院的 243 例高危型 HPV 感染的女性隨機(jī)分為坤泰組( 月經(jīng)干凈后開始使用坤泰，每晚 2 個(gè)單位，連用16d) 和空白組，于用藥 4 個(gè)月和 8 個(gè)月后復(fù)查，結(jié)果顯示，坤泰組高危型 HPV 的總轉(zhuǎn)陰率分別達(dá)到 69. 57% 和 82. 55%，高于空白組且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，HPV52/68 的轉(zhuǎn)陰率為84. 85%和 91. 67%，遠(yuǎn)高于空白組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義; 而HPV16/18/31/33/53/58 的轉(zhuǎn)陰率高于空白組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于樣本量較少導(dǎo)致。徐如意等用魚腥草( 宮頸表面上藥) 聯(lián)合中藥湯劑( 魚腥草、黃芪、黨參、白術(shù)、甘草、薏苡仁) 治療 HPV 感染合并 CIN I 的患者，用藥 3 個(gè)療程( 宮頸上藥 10 次聯(lián)合口服湯劑 10 劑為一個(gè)療程) 后 HPV 的轉(zhuǎn)陰率為62. 86%。張蔚苓等自配“消毒散”( 莪術(shù)、苦參、兒茶、白礬、冰片、黃柏) 和“扶正解毒湯”( 石斛、生地、山藥、生薏苡仁、黃柏、虎杖、白花蛇舌草、柴胡、生白芍、淮牛膝) 外敷和口服聯(lián)合治療 HPV 感染的女性，HPV 的轉(zhuǎn)陰率高于單純中藥外敷或口
服及干擾素陰道給藥的患者。
中醫(yī)藥治療 HPV 感染大多通過降低病毒負(fù)荷量，改變宮頸局部免疫微環(huán)境或全身免疫功能發(fā)揮作用。由于免疫力的個(gè)體差異較大，治療能否對(duì)所有人群均達(dá)到預(yù)期的治療效果存在疑問，與西醫(yī)藥物的直接抗病毒作用和手術(shù)切除病灶提高轉(zhuǎn)陰率相比較而言不夠直接。
3. 3 中西醫(yī)結(jié)合治療
由于 HPV 感染并無統(tǒng)一高效的治療方案，也有許多專家嘗試中西醫(yī)藥物或方法聯(lián)合治療。丘金珠等發(fā)現(xiàn)，重組人干擾素 α-2a 聯(lián)合保婦康栓治療 HPV 感染的療效優(yōu)于單用保婦康栓，不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。楊莉?qū)?215 例感染 HPV 的患者分別使用保婦康栓和冷凍聯(lián)合保婦康栓治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組 6 個(gè)月后 HPV 的轉(zhuǎn)陰率為 93. 8%，高于坤泰組的 80. 8%。遲慕瑾等自配除濕解毒湯( 豬苓、茯苓、車前子、赤芍、丹皮、牛膝、白果、黃柏、百部、金銀花和板藍(lán)根) 聯(lián)合人重組干擾素α-2b
有效率為 83. 08%，與單用西藥干擾素組的 69. 23% 相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
4 結(jié)語
HPV 感染是絕大多數(shù)宮頸癌發(fā)生的必經(jīng)過程，有效地防治宮頸 HPV 感染可以阻斷宮頸癌的發(fā)生。雖然臨床上對(duì)于 HPV 感染的防治方法有很多，但是尚缺乏統(tǒng)一規(guī)范的治療。HPV 預(yù)防性疫苗在我國尚未廣泛應(yīng)用于臨床，所得試驗(yàn)結(jié)果是否適用于我國尚不可知; 治療性疫苗仍然處于開發(fā)試驗(yàn)階段，臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)匱乏; HPV 感染的其他中西醫(yī)學(xué)療法的具體療效缺乏大樣本、大數(shù)據(jù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，這些問題仍然需要進(jìn)一步的研究與探討。特別是中醫(yī)藥預(yù)防 HPV 感染的研究極少，這與中醫(yī)治未病的優(yōu)勢(shì)不相符合。因此，結(jié)合體質(zhì)因素以及局部病變，應(yīng)用中醫(yī)藥預(yù)防 HPV 感染具有廣闊的發(fā)展空間。（作者：遲慕瑾（吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院））