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https://bmcvetres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12917-015-0462-1

國(guó)際獸醫(yī)癲癇工作組共識(shí)建議:犬癲癇診斷流程

International veterinary epilepsy task force consensus proposal: diagnostic approach to epilepsy in dogs

Luisa De Risio, Sofie Bhatti, Karen Mu?ana, Jacques Penderis, Veronika Stein, Andrea Tipold, Mette Berendt, Robyn Farqhuar, Andrea Fischer, Sam Long, Paul JJ. Mandigers, Kaspar Matiasek, Rowena MA Packer, Akos Pakozdy, Ned Patterson, Simon Platt, Michael Podell, Heidrun Potschka, Martí Pumarola Batlle, Clare Rusbridge & Holger A. Volk?

翻譯 高健 @寵物神經(jīng)科醫(yī)生高健

摘要

本文概述了國(guó)際獸醫(yī)癲癇工作組關(guān)于犬癲癇診斷的共識(shí)建議。這一共識(shí)提案的目的是提高臨床和研究環(huán)境中癲癇診斷的一致性。對(duì)有疑似癲癇性抽搐發(fā)作史的病患的診斷方法包括兩個(gè)基本步驟:確定動(dòng)物所表現(xiàn)的事件是否真正代表癲癇性抽搐發(fā)作，如果是，確定其潛在原因。癲癇性抽搐發(fā)作與其他非癲癇性偶發(fā)性陣發(fā)性事件的鑒別是具有挑戰(zhàn)性的。本文詳細(xì)介紹并討論了可用于進(jìn)行這種鑒別的標(biāo)準(zhǔn)。特發(fā)性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為三層。特發(fā)性癲癇診斷的第一級(jí)置信水平是基于兩次或兩次以上且間隔至少24小時(shí)的無(wú)誘因性癲癇性抽搐發(fā)作史，癲癇性抽搐發(fā)作時(shí)的年齡在6個(gè)月齡至6歲之間，發(fā)作間期體格檢查和神經(jīng)學(xué)檢查無(wú)明顯異常，至少數(shù)據(jù)庫(kù)血液檢查和尿液分析無(wú)明顯異常。特發(fā)性癲癇診斷的第二級(jí)置信水平是基于第一置信水平中列出的因素以及無(wú)明顯異常的空腹和餐后膽汁酸、腦部磁共振成像(基于癲癇特異性的腦部磁共振成像流程)和腦脊液分析。特發(fā)性癲癇診斷的第三級(jí)置信水平是基于第一級(jí)和第二級(jí)中列出的因素以及抽搐發(fā)作性疾病特征的腦電圖異常的識(shí)別。作者建議在排除反應(yīng)性抽搐發(fā)作后，對(duì)癲癇性抽搐發(fā)作年齡為6個(gè)月齡至6歲之間的、與顱內(nèi)神經(jīng)定位一致的發(fā)作間期神經(jīng)學(xué)異常、癲癇持續(xù)狀態(tài)或以癲癇性抽搐發(fā)作起病的叢集性抽搐發(fā)作、或先前假設(shè)性診斷為特發(fā)性癲癇和單一抗癲癇藥物逐漸加量至最高耐受劑量的耐藥犬進(jìn)行腦部MRI和常規(guī)CSF分析。

這篇共識(shí)文章代表了對(duì)抽搐發(fā)作病患更標(biāo)準(zhǔn)化的診斷方法的基礎(chǔ)。 這些建議將隨著犬癲癇的神經(jīng)成像、腦電圖和分子基因?qū)W的發(fā)展而不斷改進(jìn)。

關(guān)鍵詞

犬 抽搐發(fā)作 癲癇 特發(fā)性癲癇 診斷

背景

癲癇性抽搐發(fā)作 epileptic seizure 是“由于大腦中異常過(guò)度或異常同步的神經(jīng)元活動(dòng)而短暫出現(xiàn)的多種癥狀”[1]，可能以不同的方式表現(xiàn)出來(lái)，并可能由多種潛在病因引起。癲癇 Epilepsy 被定義為一種以產(chǎn)生癲癇性抽搐發(fā)作的持久傾向?yàn)樘卣鞯哪X部疾病。這一定義通常實(shí)際應(yīng)用為間隔至少24小時(shí)的兩次或兩次以上的無(wú)誘因性癲癇性抽搐發(fā)作[2]。

特發(fā)性癲癇(idiopathic epilepsy IE)一詞已在獸醫(yī)文獻(xiàn)和獸醫(yī)臨床實(shí)踐的各種設(shè)置中使用。與最近國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League against Epilepsy ILAE)提出的修訂分類建議[3]類似，也有人建議在獸醫(yī)文獻(xiàn)中替換掉特發(fā)性一詞[4]。因此，引入“基因性癲癇 genetic epilepsy”一詞是指作為已知或強(qiáng)烈懷疑的存在基因單一缺陷(或多個(gè)缺陷)的直接結(jié)果而發(fā)生的癲癇，其中癲癇性抽搐發(fā)作是該疾病的主要臨床癥狀。一般來(lái)說(shuō)，基因性癲癇通常沒(méi)有可識(shí)別的結(jié)構(gòu)性腦損傷或其他神經(jīng)功能缺陷，并且具有年齡依賴性起病表現(xiàn)。術(shù)語(yǔ)“未知性癲癇 unknown epilepsy”指的是潛在病因不明的癲癇[3,4]。然而，最近的一篇綜述文章討論了“特發(fā)性”一詞與“基因性”一詞的替換可能會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo)，特發(fā)性癲癇被定義為主要是基因性或假設(shè)性基因起源的癲癇，其中沒(méi)有明顯的神經(jīng)解剖學(xué)或神經(jīng)病理學(xué)異常，也沒(méi)有其他相關(guān)的潛在疾病[5]。在我們關(guān)于分類和術(shù)語(yǔ)的共識(shí)提案中(見(jiàn)關(guān)于伴侶動(dòng)物癲癇定義、分類和術(shù)語(yǔ)的共識(shí))，我們解釋了為什么我們建議保留特發(fā)性癲癇一詞，并將特發(fā)性定義為一種疾病本身?；驒z測(cè)(如有)支持特發(fā)性癲癇的基因來(lái)源以及高品種好發(fā)患病率(>2%)、家譜分析和/或癲癇個(gè)體的家族積累則支持基因的影響。然而，在臨床環(huán)境中，在對(duì)反應(yīng)性抽搐發(fā)作和結(jié)構(gòu)性癲癇的病因進(jìn)行診斷調(diào)查后，特發(fā)性癲癇仍然是最常見(jiàn)的排除性診斷。

迄今為止，獸醫(yī)文獻(xiàn)中使用了不同的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷IE。大多數(shù)獸醫(yī)研究都使用復(fù)發(fā)性癲癇性抽搐發(fā)作史、發(fā)作間期的臨床檢查和神經(jīng)學(xué)檢查無(wú)明顯異常、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清生化無(wú)明顯異常作為其診斷的最低標(biāo)準(zhǔn)。然而，在不同的研究和機(jī)構(gòu)中，包含在生物化學(xué)檢查中的確切參數(shù)是不同的。抽搐發(fā)作的起病年齡并未被一貫用作診斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)使用時(shí)，年齡范圍有所不同，最常見(jiàn)的是1至5歲，6個(gè)月齡至5歲或6個(gè)月齡至6歲。不統(tǒng)一地把無(wú)明顯異常的腦部磁共振成像(MRI)研究和腦脊液(CSF)分析用作診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且MRI掃查方案中存在廣泛的差異。為了進(jìn)一步支持特發(fā)性癲癇的診斷，特別是在尚未進(jìn)行腦部MRI的情況下，還有至少隨訪1至3年，且沒(méi)有出現(xiàn)發(fā)作間期的神經(jīng)功能缺陷的相關(guān)建議[6-8]。

為了提高各機(jī)構(gòu)和臨床研究對(duì)特發(fā)性癲癇診斷的一致性，我們提出了以下共識(shí)建議。

診斷癲癇性抽搐發(fā)作的標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)有疑似癲癇性抽搐發(fā)作史的病患的診斷流程包括兩個(gè)基本步驟:

1.確定動(dòng)物所表現(xiàn)的事件是否真正代表癲癇性抽搐發(fā)作或與其他偶發(fā)性陣發(fā)性疾病一致。

2.確定癲癇性抽搐發(fā)作的潛在病因。

1. 動(dòng)物真的是癲癇性抽搐發(fā)作嗎?

首先，臨床醫(yī)生需要確定犬是否確實(shí)有癲癇性抽搐發(fā)作。詳細(xì)準(zhǔn)確的病史是對(duì)抽搐發(fā)作病患進(jìn)行調(diào)查的基礎(chǔ)[9]。癲癇犬的主人應(yīng)填寫(xiě)一份標(biāo)準(zhǔn)化的癲癇調(diào)查問(wèn)卷(附加文件1)，并盡可能拍攝錄像。這些信息可以幫助臨床醫(yī)生澄清事件的性質(zhì)(例如，癲癇性抽搐發(fā)作與其他偶發(fā)性陣發(fā)性發(fā)作事件)及其表型。許多疾病可導(dǎo)致類似癲癇性抽搐發(fā)作的偶發(fā)性陣發(fā)性事件。對(duì)陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙以及其他可能類似癲癇性抽搐發(fā)作的事件的詳細(xì)回顧超出了本文的范圍，可以在其他地方查看[10,11]。我們的共識(shí)文章的這一部分的主要重點(diǎn)是鑒別癲癇性抽搐發(fā)作與其他非癲癇性偶發(fā)性陣發(fā)性發(fā)作事件的標(biāo)準(zhǔn)(表1)。

表1 偶發(fā)性疾病的臨床特征

完整的臨床和神經(jīng)學(xué)檢查可能有助于識(shí)別提示潛在疾病過(guò)程的異常，包括暈厥犬的心血管系統(tǒng)異常和神經(jīng)肌肉疾病、前庭功能障礙或前腦疾病的臨床癥狀。

陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)疾病或陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙是指一組骨骼肌不正常的、突然的、不自主的收縮，并間歇性地復(fù)發(fā)[10]。這些發(fā)作很難與癲癇性抽搐發(fā)作鑒別開(kāi)來(lái)，特別是與局灶性運(yùn)動(dòng)性癲癇性抽搐發(fā)作鑒別開(kāi)來(lái)。受運(yùn)動(dòng)障礙影響的動(dòng)物在發(fā)作之間通常是正常的。發(fā)作期間沒(méi)有其他臨床癥狀，包括自主神經(jīng)癥狀、意識(shí)改變和腦電圖異常，這些被認(rèn)為可以支持陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的診斷[10]。然而，局灶性癲癇性抽搐發(fā)作可能發(fā)生時(shí)沒(méi)有意識(shí)改變或自主神經(jīng)癥狀，腦電圖的應(yīng)用在臨床環(huán)境中往往具有挑戰(zhàn)性。在最近的一項(xiàng)研究中，評(píng)估了癲癇犬在丙泊酚和肌肉松弛劑羅庫(kù)溴銨全身麻醉下的間期短時(shí)間腦電圖記錄的診斷效用，只有25%的特發(fā)性癲癇犬在發(fā)作間期檢測(cè)到陣發(fā)性癲癇樣活動(dòng)[12]。發(fā)作事件的動(dòng)物特征和發(fā)病年齡有助于確定這些事件的性質(zhì)。某些運(yùn)動(dòng)障礙是品種特異性的，通常發(fā)生在幼犬中，其表型可以很好地表征[10]。迄今為止，相關(guān)的基因缺陷(如BCAN基因缺失)僅在患有陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)障礙(也稱為發(fā)作性跌倒)的騎士王查爾斯獵犬中被發(fā)現(xiàn)[13,14]。其他品種的基因調(diào)查正在進(jìn)行中。鑒定犬種特定運(yùn)動(dòng)障礙的致病基因突變將顯著提高我們?cè)\斷這些疾病的能力。有趣的是，人類運(yùn)動(dòng)障礙病患的特定突變也可能與癲癇性抽搐發(fā)作或其親屬中抽搐發(fā)作性疾病的高發(fā)生率有關(guān)[15]。

許多犬種都有特發(fā)性癲癇的基因傾向性[16]，盡管需要進(jìn)行診斷程序以排除其他病因，但復(fù)發(fā)性癲癇性抽搐發(fā)作或特發(fā)性癲癇的家族史應(yīng)引起對(duì)特發(fā)性癲癇的懷疑。全身性癲癇性抽搐發(fā)作通常發(fā)生在休息或睡眠時(shí)，持續(xù)時(shí)間少于5分鐘，通常伴有異常臨床表現(xiàn)(發(fā)作后癥狀)，包括定向障礙、躁動(dòng)、踱步、嗜睡、深度睡眠、饑餓、口渴、共濟(jì)失調(diào)、本體感覺(jué)缺陷，以及較少見(jiàn)的攻擊行為和失明。意識(shí)受損(例如，對(duì)環(huán)境和刺激的意識(shí)和反應(yīng)改變)、口面部肌肉受累、自主神經(jīng)癥狀和發(fā)作時(shí)的驚厥都支持癲癇性抽搐發(fā)作的分類。在發(fā)作期間(特別是在全身性癲癇性抽搐發(fā)作階段)，動(dòng)物無(wú)法被轉(zhuǎn)移注意力，主人不能通過(guò)與犬互動(dòng)來(lái)改變事件的進(jìn)程。相反，患有陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的犬在發(fā)作期間傾向于繼續(xù)嘗試它們之前做的活動(dòng)(例如，玩耍)，主人的干預(yù)可能會(huì)改變發(fā)作的過(guò)程。例如，在大多數(shù)特發(fā)性頭部震顫的杜賓犬中，主人報(bào)告說(shuō)他們可以持續(xù)地打斷每次頭部震顫發(fā)作。在某些情況下，撫摸犬，和它們說(shuō)話，或者叫它們站起來(lái)就足以打斷這些發(fā)作。在其他情況下，需要更強(qiáng)的刺激(喜歡的玩具或零食，鼓勵(lì)它們，帶它們散步)來(lái)中斷頭部震顫發(fā)作[17]。同樣，在一項(xiàng)針對(duì)特發(fā)性頭部震顫的英國(guó)斗牛犬的研究中，一些主人報(bào)告說(shuō)，分散注意力或給予治療通常足以改變或停止發(fā)作[18]。

最近的一項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了鑒別癲癇性和非癲癇性陣發(fā)性事件的困難。這項(xiàng)研究調(diào)查了獸醫(yī)(包括神經(jīng)病學(xué)專家和非專家)在描述犬和貓陣發(fā)性發(fā)作事件的視頻的描述和分類方面的一致程度，其中所有觀察者對(duì)病史、診斷調(diào)查結(jié)果和治療反應(yīng)不知情[19]。關(guān)于陣發(fā)性發(fā)作事件是癲癇性抽搐發(fā)作還是其他陣發(fā)性發(fā)作的一致程度是相當(dāng)?shù)摹０d癇性抽搐發(fā)作類型的總體一致性中等。全身性癲癇性抽搐發(fā)作的一致性最高，局灶性癲癇性抽搐發(fā)作的一致性最低。對(duì)于意識(shí)水平和自主神經(jīng)癥狀的存在，一致性相當(dāng)，但對(duì)于神經(jīng)行為癥狀，一致性較差。運(yùn)動(dòng)癥狀的一致性從差到中等不等。專家和非專家在癲癇性抽搐發(fā)作癥狀學(xué)和分類上存在顯著差異。

只有同時(shí)觀察腦電圖的特征變化和癲癇性抽搐發(fā)作的物理表現(xiàn)，才能絕對(duì)確認(rèn)事件的癲癇性質(zhì)，然而這在獸醫(yī)學(xué)中很少是實(shí)用的，目前還沒(méi)有可靠的獲取犬的腦電圖記錄的標(biāo)準(zhǔn)方案。生理性偽影(如肌肉收縮、心電圖、眼電圖)和物理因素(如腦電圖儀器、電極類型和蒙太奇、病患保定方式)會(huì)影響腦電圖描記的獲取和解釋[20]。上述物理因素的不一致性導(dǎo)致了許多評(píng)估腦電圖的獸醫(yī)研究結(jié)果的存在差異。目前正在努力進(jìn)一步發(fā)展腦電圖記錄在獸醫(yī)臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。雖然腦電圖不太可能在不久的將來(lái)成為所有癲癇犬的常規(guī)診斷程序，但腦電圖可能會(huì)被獸醫(yī)神經(jīng)病學(xué)專家更廣泛地用于特定病例的調(diào)查(例如，鑒別癲癇與其他偶發(fā)性陣發(fā)性疾病的診斷特別具有挑戰(zhàn)性的犬)。例如，一項(xiàng)獸醫(yī)視頻腦電圖研究診斷出一例幼年吉娃娃患有輕微的肌陣攣性缺失事件，伴有口周肌陣攣和頭部抽動(dòng)[21]。作者確定了雙側(cè)全身性同步4Hz的腦電圖峰波復(fù)合體與“缺失”事件的時(shí)間是鎖定的，并伴隨有節(jié)奏的相關(guān)的頭部和鼻子抽動(dòng)。在這個(gè)病例中，視頻腦電圖對(duì)于確認(rèn)發(fā)作的癲癇性質(zhì)至關(guān)重要。目前，由于獸醫(yī)文獻(xiàn)的缺乏，無(wú)法對(duì)獸醫(yī)病患的腦電圖記錄提出明確的共識(shí)建議。

2. 癲癇性抽搐發(fā)作的病因是?

在確定偶發(fā)性陣發(fā)性事件確實(shí)代表癲癇性抽搐發(fā)作后，下一步是確定潛在原因，因?yàn)檫@將對(duì)治療選擇和預(yù)后產(chǎn)生重大影響。顱內(nèi)和顱外疾病都可引起抽搐發(fā)作活動(dòng)。

反應(yīng)性抽搐發(fā)作

反應(yīng)性抽搐發(fā)作可由系統(tǒng)性代謝性疾病(如低血糖、電解質(zhì)紊亂、導(dǎo)致肝性腦病的門(mén)靜脈系統(tǒng)短路)或中毒(如氨基甲酸酯、有機(jī)磷、鉛中毒、乙二醇中毒、四聚乙醛、士的寧)引起。病史和臨床表現(xiàn)可能有助于臨床醫(yī)生懷疑特定的病因，盡管診斷某些中毒可能相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性。在最近的一項(xiàng)研究中，反應(yīng)性抽搐發(fā)作最常見(jiàn)的原因是中毒(39%，37/96的犬)和低血糖(32%，31/96的犬)[22]。在此研究中，41%(39/96)的犬呈現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)[22]。另一項(xiàng)研究表明，由外源性中毒引起的反應(yīng)性抽搐發(fā)作的犬發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他抽搐發(fā)作病因的犬[23]，特別是作為某種抽搐發(fā)作疾病的第一表現(xiàn)時(shí)。中毒犬在抽搐發(fā)作起病時(shí)出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)是特發(fā)性癲癇或結(jié)構(gòu)性癲癇犬的2.7倍[23]。代謝性和中毒性疾病的犬的就診臨床表現(xiàn)是變化多端的，取決于潛在的病因。中毒性疾病通常有急性(<24小時(shí))發(fā)病，神經(jīng)癥狀可能先于或伴隨胃腸道、心血管或呼吸癥狀。取決于特定的毒素，肌肉震顫和肌纖維自發(fā)性收縮通常是最初的臨床癥狀。代謝性疾病可以表現(xiàn)為急性、亞急性或慢性發(fā)作，可能是漸進(jìn)性發(fā)展性的，也可能是復(fù)發(fā)和暫時(shí)緩解的。例如，慢性鉛中毒可導(dǎo)致反復(fù)抽搐發(fā)作。系統(tǒng)性臨床異常通?？梢栽谌眢w檢中發(fā)現(xiàn)。一般的神經(jīng)學(xué)檢查顯示出與彌漫性、雙側(cè)且常對(duì)稱性的前腦受累一致的缺陷。

結(jié)構(gòu)性癲癇

導(dǎo)致癲癇性抽搐發(fā)作的結(jié)構(gòu)性前腦疾病包括一系列疾病，包括血管性、炎癥/感染性、創(chuàng)傷性、畸形性/發(fā)育性、腫瘤性和退行性疾病。神經(jīng)系統(tǒng)檢查通常是異常的，可能會(huì)顯示單側(cè)腦病變?nèi)牟粚?duì)稱性的神經(jīng)功能缺陷。在最近的一項(xiàng)研究中，47%的單側(cè)性結(jié)構(gòu)性腦損傷犬有不對(duì)稱性的神經(jīng)功能缺陷，55%的對(duì)稱性結(jié)構(gòu)性腦損傷犬在神經(jīng)學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)有對(duì)稱性的神經(jīng)功能缺陷[24]。與特發(fā)性癲癇相比，有發(fā)作間期神經(jīng)異常犬，存在不對(duì)稱性結(jié)構(gòu)腦損傷的可能性是其16.5倍，存在對(duì)稱性結(jié)構(gòu)腦損傷的可能性是其12.5倍[24]。然而，正常的發(fā)作間期神經(jīng)學(xué)檢查不能完全排除結(jié)構(gòu)性癲癇，因?yàn)榍澳X特定區(qū)域的局灶性病變，如嗅球、額葉和梨狀葉(“臨床靜默區(qū)域”)可導(dǎo)致癲癇性抽搐發(fā)作，但沒(méi)有任何其他神經(jīng)學(xué)癥狀。的確，在上述研究中，23%(34/146)的結(jié)構(gòu)性癲癇犬在發(fā)作間期的神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常。在一項(xiàng)關(guān)于顱內(nèi)腫瘤犬癲癇性抽搐發(fā)作危險(xiǎn)因素的研究中，76%的犬主人注意到的癲癇性抽搐發(fā)作是顱內(nèi)疾病的首要癥狀，額葉腫瘤犬比其他位置的顱內(nèi)腫瘤犬更容易發(fā)生癲癇性抽搐發(fā)作[25]。

神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)作間期狀態(tài)與犬癲癇性抽搐發(fā)作時(shí)的年齡相結(jié)合，已經(jīng)試圖用于預(yù)測(cè)識(shí)別復(fù)發(fā)性癲癇性抽搐發(fā)作的犬的結(jié)構(gòu)性大腦疾病的可能性(見(jiàn)下文關(guān)于何時(shí)進(jìn)行大腦MRI檢查的建議)。

癲癇發(fā)作類型(如局灶性與全身性)不應(yīng)作為預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)性腦疾病存在的孤立變量。確實(shí)，特發(fā)性癲癇犬有局灶性抽搐發(fā)作的報(bào)道[26-29]，在最近的一項(xiàng)研究中，特發(fā)性癲癇犬(77%)和不對(duì)稱性結(jié)構(gòu)性腦病變?nèi)?79%)的全身性癲癇發(fā)作發(fā)生率相似[24]。此外，在一項(xiàng)對(duì)伴有顱內(nèi)腫瘤的癲癇性抽搐發(fā)作犬的研究中，93%的犬發(fā)生全身性癲癇性抽搐發(fā)作，7%發(fā)生局灶性癲癇性抽搐發(fā)作[25]。外源性毒素、代謝性和結(jié)構(gòu)性前腦疾病診斷的詳細(xì)描述超出了這篇共識(shí)文章的范圍，可以在其他地方查看[30-32]。

特發(fā)性癲癇的診斷是一種排除性診斷，基于癲癇性抽搐發(fā)作起病時(shí)的年齡，發(fā)作間期體格檢查和神經(jīng)學(xué)檢查無(wú)明顯異常，以及通過(guò)診斷調(diào)查排除代謝性、中毒性和結(jié)構(gòu)性腦部疾病?；蛳嚓P(guān)犬的特發(fā)性癲癇病史進(jìn)一步支持該診斷。

為了預(yù)測(cè)診斷特發(fā)性癲癇的可能性，在不同的研究中對(duì)犬癲癇性抽搐發(fā)作時(shí)的年齡范圍進(jìn)行了評(píng)估(參見(jiàn)關(guān)于何時(shí)對(duì)大腦進(jìn)行MRI檢查的建議)。

診斷特發(fā)性癲癇的標(biāo)準(zhǔn)

診斷特發(fā)性癲癇的第一級(jí)置信水平

兩次或兩次以上無(wú)誘因性癲癇性抽搐發(fā)作的病史，兩次間隔至少24小時(shí)，癲癇性抽搐發(fā)作時(shí)的年齡在6個(gè)月齡至6歲之間，無(wú)明顯的發(fā)作間期體格檢查和神經(jīng)學(xué)檢查異常(抗癲癇藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)異常和發(fā)作后神經(jīng)功能缺陷除外)，至少數(shù)據(jù)庫(kù)血液檢查和尿液分析無(wú)臨床顯著異常。至少數(shù)據(jù)庫(kù)血液檢查包括：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清生化(鈉、鉀、氯、鈣、磷酸鹽、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶、總膽紅素、尿素、肌酐、總蛋白、白蛋白、葡萄糖、膽固醇、甘油三酯、空腹膽汁酸和/或血氨)。尿液分析包括比重、蛋白質(zhì)、葡萄糖、pH值和尿沉渣物細(xì)胞學(xué)。特發(fā)性癲癇的家族史進(jìn)一步支持該診斷。

疑似抗癲癇藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)異常和/或后神經(jīng)功能缺陷的犬應(yīng)分別在抗癲癇藥物血清藥物濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后或預(yù)計(jì)(不到1周內(nèi))發(fā)作后變化消失時(shí)重新檢查。

與人類病患相似，特發(fā)性癲癇犬也可能出現(xiàn)神經(jīng)行為合并癥[33]，因此它們的存在不應(yīng)意味著結(jié)構(gòu)性癲癇的診斷。然而，建議對(duì)這些犬進(jìn)行腦部MRI研究(見(jiàn)癲癇特異性腦MRI協(xié)議的共識(shí)聲明)和腦脊液分析。

根據(jù)懷疑疾病指數(shù)的其他酌情實(shí)驗(yàn)室參數(shù)包括:懷疑肝性腦病時(shí)，空腹和餐后膽汁酸、空腹血氨和腹部超聲；當(dāng)懷疑有甲狀腺疾病時(shí)，檢查總T4、游離T4和促甲狀腺激素(由于抗癲癇藥物與甲狀腺激素可能相互作用，應(yīng)在長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物治療前進(jìn)行甲狀腺檢測(cè))；懷疑胰島素瘤時(shí)。檢查果糖胺、葡萄糖曲線和/或葡萄糖:胰島素比值；懷疑有肌肉疾病時(shí)，檢查血清肌酸激酶活性和乳酸水平(結(jié)果應(yīng)與上次癲癇性抽搐發(fā)作事件后的采樣時(shí)間以及癲癇性抽搐發(fā)作事件的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)，因?yàn)榘d癇性抽搐發(fā)作活動(dòng)期間過(guò)度的肌肉活動(dòng)可以短暫地升高CK活性和乳酸水平)；地方區(qū)域性感染性疾病的血清學(xué)/聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)/抗原檢測(cè)(在懷疑感染性疾病時(shí)應(yīng)進(jìn)行這些檢測(cè))；維生素B12水平，當(dāng)懷疑鈷胺素吸收不良時(shí)；懷疑低鈣血癥時(shí)，檢查離子鈣；對(duì)特定毒素進(jìn)行檢測(cè)，或在懷疑接觸毒素時(shí)采用質(zhì)譜法進(jìn)行毒理學(xué)篩查；當(dāng)懷疑有先天性代謝異常時(shí)，定量測(cè)定血清、腦脊液或尿液中的氨基酸和有機(jī)酸，并測(cè)定糖胺聚糖、低聚糖、嘌呤和嘧啶；當(dāng)懷疑有已知基因突變的疾病時(shí)，進(jìn)行基因檢測(cè)(例如，拉古托羅馬犬 Lagotto Romagnolo 的良性家族性幼年癲癇，迷你型硬毛臘腸的漸進(jìn)性肌陣攣性癲癇，斯塔福德郡牛頭梗的L-2-羥基戊二酸尿癥)。此外，當(dāng)有可能發(fā)生轉(zhuǎn)移性腫瘤時(shí)，應(yīng)進(jìn)行胸腹部影像學(xué)檢查。當(dāng)懷疑高血壓時(shí)，還應(yīng)進(jìn)行眼底檢查和無(wú)創(chuàng)血壓測(cè)量。關(guān)于診斷調(diào)查以確定癲癇性抽搐發(fā)作的潛在病因的更多細(xì)節(jié)可以在其他地方查看[30]。

診斷特發(fā)性癲癇的第二級(jí)置信水平

除了第一級(jí)所列的因素外，空腹和餐后膽汁酸、腦部MRI和CSF分析均無(wú)顯著異常(見(jiàn)癲癇特異性腦MRI協(xié)議共識(shí)聲明)。

如果在MRI上發(fā)現(xiàn)異常與癲癇相關(guān)的變化相一致，應(yīng)在16周無(wú)癲癇性抽搐發(fā)作間隔后(只要可能)重復(fù)MRI檢查方案 (見(jiàn)下文：癲癇性抽搐發(fā)作相關(guān)的CSF和腦部MRI變化)。

如果常規(guī)腦脊液分析結(jié)果異常，則應(yīng)進(jìn)行地方區(qū)域感染性疾病的腦脊液和血清篩查額外檢測(cè)。腦脊液異常(通常輕微)可能是癲癇性抽搐發(fā)作活動(dòng)后的結(jié)果[35](見(jiàn)下文：癲癇性抽搐發(fā)作相關(guān)的腦脊液和腦MRI變化)。癲癇性抽搐發(fā)作相關(guān)的腦脊液異常的恢復(fù)時(shí)間未知。如果存在腦脊液異常，但腦脊液和血清感染性疾病的檢查結(jié)果為陰性，且腦部MRI無(wú)明顯異常變化或顯示癲癇性抽搐發(fā)作后變化，則應(yīng)在至少6周的無(wú)發(fā)作間隔后重復(fù)腦脊液分析。

診斷特發(fā)性癲癇的第三級(jí)置信水平

除了第一級(jí)和第二級(jí)列出的因素外，還需要檢查出根據(jù)人類醫(yī)學(xué)驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)確定抽搐發(fā)作疾病特征的發(fā)作期或發(fā)作間期腦電圖異常。然而，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定腦電圖在臨床獸醫(yī)實(shí)踐中使用的最佳方案。

癲癇性抽搐發(fā)作相關(guān)的腦脊液和腦部MRI變化

據(jù)報(bào)道，最后一次癲癇性抽搐發(fā)作后14天內(nèi)，癲癇性抽搐發(fā)作活動(dòng)可導(dǎo)致腦脊液異常[35]，MRI可顯示出腦實(shí)質(zhì)內(nèi)信號(hào)改變[36]。MRI信號(hào)改變可以是單側(cè)的或雙側(cè)的，主要在梨狀葉和顳葉，有時(shí)也在嗅球和額葉。信號(hào)變化的特征是T2加權(quán)、FLAIR和彌散加權(quán)成像表現(xiàn)為不同程度的高強(qiáng)度信號(hào)，T1加權(quán)圖像表現(xiàn)為低強(qiáng)度信號(hào)，偶爾在釓給藥后表現(xiàn)為對(duì)比度增強(qiáng)[36,37]。在單純抗癲癇治療后，這些信號(hào)變化在10至16周后的重復(fù)MRI上部分或完全消失，表明這些變化很可能是由癲癇性抽搐發(fā)作引起的細(xì)胞毒性和血管源性水腫。受影響的顳葉皮質(zhì)、海馬和梨狀葉的組織學(xué)檢查顯示出水腫、新生血管、反應(yīng)性星形細(xì)胞增生和急性神經(jīng)元壞死[36]。癲癇性抽搐發(fā)作控制一段時(shí)間后重復(fù)對(duì)大腦進(jìn)行MRI檢查，并結(jié)合臨床和腦脊液分析結(jié)果，可能有助于鑒別癲癇性抽搐發(fā)作引起的變化與炎癥性或腫瘤性致癇性結(jié)構(gòu)病變[36]。

有報(bào)道稱，人腦脊液短暫性異常表現(xiàn)為輕度發(fā)作后腦脊液細(xì)胞增多，有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)蛋白濃度升高，通常發(fā)生在重復(fù)性全身性強(qiáng)直陣攣抽搐發(fā)作之后[38]。少數(shù)病患在單局灶性或全身性強(qiáng)直陣攣性抽搐發(fā)作后也發(fā)現(xiàn)了輕度腦脊液細(xì)胞增多(高達(dá)12個(gè)WBC/μl，參考范圍0-5個(gè) WBC/μl)，特別是在最后一次抽搐發(fā)作后12小時(shí)內(nèi)進(jìn)行腦脊液取樣時(shí)[39]。一項(xiàng)對(duì)特發(fā)性癲癇犬的研究發(fā)現(xiàn)了腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)與最后一次癲癇性抽搐發(fā)作和收集腦脊液之間的時(shí)間間隔之間的關(guān)聯(lián)。時(shí)間間隔越長(zhǎng)，腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)越少。然而，所有犬的腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)均在參考范圍內(nèi)(≤5 個(gè)WBC/μl)， 80%的犬在最后一次抽搐發(fā)作后3天后或更長(zhǎng)時(shí)間后進(jìn)行的腦脊液采樣。腦脊液蛋白濃度與采集腦脊液時(shí)間無(wú)相關(guān)性，叢集性抽搐發(fā)作的發(fā)生與腦脊液白細(xì)胞或蛋白濃度無(wú)明顯相關(guān)性[35]。抽搐發(fā)作引起的腦脊液細(xì)胞增多的病理生理機(jī)制尚不清楚?？赡苁茄X屏障功能的短暫紊亂(在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物抽搐發(fā)作后已被證實(shí))和趨化物質(zhì)在抽搐發(fā)作期間釋放到了腦脊液而導(dǎo)致這些腦脊液異常[40]。無(wú)抽搐發(fā)作間隔后重復(fù)采集腦脊液未發(fā)現(xiàn)異常[38]。

何時(shí)進(jìn)行腦部MRI的相關(guān)建議

犬在抽搐發(fā)作時(shí)的年齡和是否出現(xiàn)發(fā)作間期神經(jīng)異常的已作評(píng)估，試圖預(yù)測(cè)在癲癇犬中發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性大腦疾病的可能性。在一項(xiàng)對(duì)非轉(zhuǎn)診犬群的研究中，結(jié)構(gòu)性癲癇在<1歲或>7歲時(shí)發(fā)病的犬中更有可能發(fā)生，而特發(fā)性癲癇在1-5歲首次抽搐發(fā)作和發(fā)作間期時(shí)間超過(guò)4周的犬中更有可能[41]。在一項(xiàng)對(duì)240例癲癇性抽搐發(fā)作犬的轉(zhuǎn)診犬群進(jìn)行的回顧性研究中，1-5歲之間的抽搐發(fā)作與特發(fā)性癲癇的相關(guān)可能性比結(jié)構(gòu)性癲癇和反應(yīng)性抽搐發(fā)作高3.25倍[6]。一項(xiàng)研究分別報(bào)道了22%(14/63)和90%(47/52)神經(jīng)學(xué)檢查正常和異常的癲癇犬的腦部MRI異常[42]。在神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常和異常的犬中，腦脊液分析結(jié)果(正常與異常)與MRI研究結(jié)果(正常與異常)顯著相關(guān)[42]。另一項(xiàng)研究報(bào)道，在年齡小于6歲和年齡大于6歲的發(fā)作間期正常的癲癇犬中，分別有2.2%(1/46)和26.7%(8/30)的犬出現(xiàn)具有臨床意義的MRI異常，包括嗅葉或額葉腫瘤[43]。在一項(xiàng)研究中，首次抽搐發(fā)作發(fā)生在一歲以下的犬中，26%(6/23)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常的犬只通過(guò)MRI和CSF分析發(fā)現(xiàn)了潛在的結(jié)構(gòu)性腦部疾病[44]。另一項(xiàng)研究包括首次抽搐發(fā)作年齡≥7歲的犬，59%(53/90)的犬通過(guò)發(fā)作間期神經(jīng)學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)性疾病[45]。一項(xiàng)包括99例癲癇性抽搐發(fā)作≥5歲的犬的回顧性研究報(bào)告稱，異常神經(jīng)學(xué)檢查預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)性癲癇的敏感性為74%，特異性為62%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為79%，陰性預(yù)測(cè)值為55%[46]。在53例神經(jīng)學(xué)檢查異常的犬中，有42例(79%)通過(guò)MRI檢測(cè)到病變，或在CSF分析中發(fā)現(xiàn)異常(一些犬同時(shí)有CSF和MRI異常)。33例神經(jīng)學(xué)檢查正常的犬中有15例(45%)根據(jù)MRI或CSF分析結(jié)果診斷為結(jié)構(gòu)性癲癇[46]。最近的另一項(xiàng)研究表明，癲癇性抽搐發(fā)作的年齡和神經(jīng)學(xué)檢查結(jié)果都與腦部疾病的類型(功能性與結(jié)構(gòu)性)顯著相關(guān)[24]。在此研究中，89%(230/258)的特發(fā)性癲癇犬在抽搐發(fā)作時(shí)的年齡為6歲，84%(217/258)的特發(fā)性癲癇犬在發(fā)作間期神經(jīng)功能正常。抽搐發(fā)作年齡較大的犬出現(xiàn)不對(duì)稱結(jié)構(gòu)腦病變的可能性(平均抽搐發(fā)作年齡7.6±3.4歲)明顯高于特發(fā)性癲癇(3.3±2.1歲)。抽搐發(fā)作年齡每增加一歲，識(shí)別出不對(duì)稱結(jié)構(gòu)腦病變而非特發(fā)性癲癇的幾率增加1.6倍。與特發(fā)性癲癇相比，發(fā)作間期神經(jīng)系統(tǒng)異常的犬患不對(duì)稱結(jié)構(gòu)腦病變的可能性是特發(fā)性癲癇的16.5倍，患對(duì)稱性結(jié)構(gòu)腦病變的可能性是特發(fā)性癲癇的12.5倍。單次抽搐發(fā)作的犬比叢集性抽搐發(fā)作的犬更容易可能是特發(fā)性癲癇，而不是非對(duì)稱性的結(jié)構(gòu)性腦病變[24]。在另一項(xiàng)研究中，51例抽搐疾病犬首發(fā)表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)，其中45.1%為結(jié)構(gòu)性癲癇，31.4%為反應(yīng)性抽搐發(fā)作，23.5%為特發(fā)性癲癇[23]。與結(jié)構(gòu)性癲癇或反應(yīng)性抽搐發(fā)作相比，特發(fā)性癲癇犬在抽搐發(fā)作時(shí)發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)較低[23]。

為了進(jìn)一步研究癲癇性抽搐發(fā)作年齡對(duì)鑒別特發(fā)性癲癇和結(jié)構(gòu)性癲癇的預(yù)測(cè)價(jià)值，我們對(duì)Pakozdy[6]和 Arma?u[24]的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了合并和分析。有372例犬患有特發(fā)性癲癇, 236例犬患有結(jié)構(gòu)性癲癇。6個(gè)月齡為截?cái)嘀禃r(shí)，6歲以下犬癲癇性抽搐發(fā)作的發(fā)病年齡與病因之間存在顯著相關(guān)性(Chi-squared?=?5.136, n?=?431, p?=?0.023)(圖1)。與6個(gè)月齡以下犬相比，6個(gè)月齡至6歲之間的犬患特發(fā)性癲癇的可能性明顯高于癥狀性癲癇。截?cái)嗄挲g設(shè)定為1歲時(shí)，發(fā)病的年齡與癲癇性抽搐發(fā)作起病年齡小于 6 歲的癲癇犬的病因之間沒(méi)有顯著相關(guān)性(Chi-squared?=?2.95, n?=?431, p?=?0.086)(圖2)。二元邏輯回歸表明，犬在癲癇性抽搐發(fā)作年齡在6個(gè)月齡至6歲比抽搐發(fā)作起病在6個(gè)月齡以下的受到特發(fā)性癲癇影響是結(jié)構(gòu)性癲癇的2.65倍 (p = 0.03)。然而，二值邏輯回歸顯示，截?cái)嗄挲g設(shè)定為1歲時(shí)，6歲以下癲癇犬的癲癇性抽搐發(fā)作的發(fā)病年齡與病因之間沒(méi)有顯著相關(guān)性(p>0.05)。當(dāng)比較癲癇性抽搐發(fā)作起病時(shí)的5歲和6歲作為上限截?cái)嘀禃r(shí)，6歲的截?cái)嘀凳且粋€(gè)更好的預(yù)測(cè)指標(biāo)(77.3%準(zhǔn)確度 vs 74.5%)，并且與較低的赤池信息標(biāo)準(zhǔn)(Akaike Information Criteria AIC)值有更好的模型擬合。二元邏輯回歸分析顯示，6歲以下癲癇性抽搐發(fā)作犬患特發(fā)性癲癇的可能性是結(jié)構(gòu)性癲癇的10.89倍(p<0.001)。然而，二元邏輯回歸顯示，癲癇性抽搐發(fā)作時(shí)5歲以下的犬患特發(fā)性癲癇的可能性是結(jié)構(gòu)性癲癇的8.00倍(p<0.001)。

基于上述信息，作者建議在排除反應(yīng)性抽搐發(fā)作后，對(duì)以下犬建議進(jìn)行腦部MRI(使用獸醫(yī)癲癇特異性MRI方案)和常規(guī)腦脊液分析:

- 癲癇性抽搐發(fā)作年齡6個(gè)月齡以內(nèi)或6歲以上

- 與顱內(nèi)神經(jīng)定位相符的發(fā)作間期神經(jīng)學(xué)異常

- 癲癇持續(xù)狀態(tài)或叢集性抽搐發(fā)作

- 先前假設(shè)性診斷為特發(fā)性癲癇

- 單一抗癲癇藥物加量至最高耐受劑量仍耐藥

結(jié)論

在這篇文章中提出的建議代表了對(duì)癲癇病患更標(biāo)準(zhǔn)化的診斷方法的基礎(chǔ)。隨著結(jié)構(gòu)和功能神經(jīng)成像、腦電圖和犬癲癇分子基因?qū)W的進(jìn)展，這些指南可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而改進(jìn)。

縮寫(xiě)

IE:Idiopathic epilepsy 特發(fā)性癲癇

ILAE:International League Against Epilepsy 國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟

MRI:Magnetic resonance imaging 磁共振成像

CSF:Cerebrospinal fluid 腦脊液

EEG:Electroencephalography 腦電圖

AED:Antiepileptic drug 抗癲癇藥物

MDB:Minimum data base 至少數(shù)據(jù)庫(kù)

CK:Creatine kinase 肌酸激酶

PCR:Polymerase chain reaction 聚合酶鏈反應(yīng)

參考文獻(xiàn)

請(qǐng)參見(jiàn)原文網(wǎng)址 https://bmcvetres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12917-015-0462-1