——快 訊——

7 月 27 日，據(jù) CDE 官網(wǎng)顯示，羅氏帕妥珠單抗曲妥珠單抗注射液（皮下注射）在國內(nèi)的上市申請獲受理

來自：CDE 官網(wǎng)
Phesgo（pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase）皮下注射液是由帕妥珠單抗和曲妥珠單抗與透明質(zhì)酸酶構(gòu)成的一種固定劑量組合，用于治療早期和轉(zhuǎn)移性 HER2 陽性乳腺癌患者。Phesgo 于 2020 年 6 月獲 FDA 批準(zhǔn)上市，同年 12 月，獲 EMA 批準(zhǔn)。曲帕雙靶組合方案，已經(jīng)在Her2陽性乳腺癌圍術(shù)期及晚期一線形成多年鞏固優(yōu)勢，而老藥如何面對不斷涌現(xiàn)的新品，延長產(chǎn)品聲明周期，差異化給藥方式，特別是更為便捷的皮下注射，對于常依靠靜脈滴注的大分子抗體藥物來說，無疑具有廣闊前景。

——單抗皮下注射制劑——

單抗皮下注射制劑在自身免疫疾病領(lǐng)域的應(yīng)用要比腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用早很多，有著全球藥王之稱的修美樂，也就是全人源的阿達(dá)木單抗，采用的給藥方式就是皮下注射。在周期漫長的自免領(lǐng)域，皮下注射相較于靜脈注射，患者的依從性一定是更高的，且從直觀印象中也讓患者覺得安全性有保證。使得阿達(dá)木單抗在較短時間內(nèi)銷量遠(yuǎn)超更早上市的僅能通過靜脈注射給藥的英夫利昔單抗，排除掉其他因素，給藥方式肯定也是起到了一定的作用。

但你也能預(yù)見到，大分子單抗藥物，在腫瘤領(lǐng)域，靜脈給藥的方式還是主流，也缺乏破壁的動力，因此，要想實現(xiàn)更加便捷的皮下注射的給藥方式，其實是很難的。在介紹皮下注射時，我們不能繞開的一個技術(shù)就是透明質(zhì)酸技術(shù)。

此領(lǐng)域的佼佼者時Halozyme，其公司的核心產(chǎn)品與技術(shù)平臺基于重組人透明質(zhì)酸酶（rHuPH20），可對皮膚等組織中的透明質(zhì)酸進(jìn)行降解。在皮膚組織中，HA填充了膠原基質(zhì)內(nèi)的間質(zhì)空間，并作為一個物理屏障，阻止大量液體在皮下空間流動。而重組人透明質(zhì)酸酶（rHuPH20）可局部、暫時地降解HA，增強(qiáng)藥物在組織內(nèi)的分散度和滲透性，增加藥物的生物利用度，以實現(xiàn)從靜脈給藥到皮下給藥的轉(zhuǎn)換和劑量優(yōu)化，減輕疾病的治療負(fù)擔(dān)。

Halozyme還開發(fā)了ENHANZE?皮下注射技術(shù)，ENHANZE技術(shù)有助于突破皮下體積限制，促進(jìn)快速高劑量、大容量皮下藥物輸送。

目前，Halozyme的合作伙伴包括領(lǐng)先的制藥和生物技術(shù)公司，如羅氏、武田制藥子公司Baxalta、輝瑞、艾伯維、禮來、百時美施貴寶、阿斯利康旗下Alexion、argenx、Horizon Therapeutics、葛蘭素史克旗下ViiV Healthcare和日本中外制藥株式會社。

目前實現(xiàn)皮下注射給藥方式的腫瘤單抗類藥物，多采用此技術(shù)。

——PD-1抗體的給藥方式的差異化競爭——

單純的測量血液中藥物的含量來進(jìn)行藥效及藥代動力學(xué)的測定，則有些無法真正摸清劑量及效果之間的關(guān)系。前不久也看到有文章在批判某抗體類藥物的劑量是不合適的，沒有在早期試驗中摸準(zhǔn)。這也是大分子抗體類藥物的一個弊端，特別是靜脈滴注，通過血管全身運(yùn)行，再經(jīng)過淋巴液轉(zhuǎn)運(yùn)，對流轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)組織部位，在示蹤技術(shù)尚處于研發(fā)早期階段的當(dāng)下，究竟是根據(jù)抗體的半衰期還是靶標(biāo)受體的占有率來評價其劑量與療效的關(guān)系，也處于爭鳴階段。且隨著國內(nèi)PD-(L)1抗體市場的進(jìn)一步競爭加劇，差異化的給藥方式，已經(jīng)有先行者在嘗試，本文也依托羅氏曲帕雙靶方案皮下注射給藥方式的臨床試驗受理之際，整理下PD-(L)1抗體采用皮下注射的可行性分析。

在PD-1抗體類藥物，如此復(fù)雜的藥代動力學(xué)特征，自然使得皮下注射的給藥方式困難重重。此時，康寧杰瑞采用分子量相對較小的納米抗體技術(shù)，實現(xiàn)皮下注射給藥的可能性。

皮下注射——恩沃利單抗

相較于其他幾種單抗采用透明質(zhì)酸方式實現(xiàn)皮下給藥，康寧杰瑞的恩沃利單抗是通過單域抗體，也就是納米抗體的方式，分子量較小。是首個實現(xiàn)皮下給藥的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

根據(jù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上查找的數(shù)據(jù)，全球主要幾家參與PD-1/L1市場競爭的跨國公司，均有PD-1/L1單抗皮下制劑正在開展臨床研究。

腹腔灌注雙抗——卡妥索單抗

雙抗也開始突破惡性腹水、眼底黃斑病變、血液腫瘤適應(yīng)癥的限制，在患者更多的實體瘤領(lǐng)域進(jìn)行突破。

卡妥索單抗是全球上市的首款雙抗產(chǎn)品，靶標(biāo)分別為EpCAM與CD3。

• CD3是一個大家都比較熟悉的免疫檢查點(diǎn)，位于T細(xì)胞表面，能夠激活T細(xì)胞的免疫功能。

• 人上皮細(xì)胞粘附分子(EpCAM)是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，會表達(dá)于正常體細(xì)胞上，但在正常情況下被一些特殊的機(jī)制屏蔽了功能，不會發(fā)揮作用。在一部分類型的癌細(xì)胞(如卵巢癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞)的表面，多至覆蓋整個細(xì)胞，是常見的表達(dá)最強(qiáng)的腫瘤相關(guān)抗原之一。

  
  

最先批準(zhǔn)的卡妥索單抗適應(yīng)癥是惡性腹水。

機(jī)制在于，引起惡性腹水的上皮癌細(xì)胞中，EpCAM的表達(dá)普遍上調(diào);但人體正常的腹腔內(nèi)層為間皮起源，EpCAM的表達(dá)很低。這樣的表達(dá)差異使EpCAM成為了一個用于治療惡性腹水的良好靶標(biāo)。最讓我感到值得探索的就是卡妥索單抗是腹腔注射的方式，用來治療惡性腹水。

另外，近年，卡妥索單抗重新走入臨床,其中一個適應(yīng)癥是伴有腹膜轉(zhuǎn)移的晚期胃癌。

隨著腫瘤領(lǐng)域各種技術(shù)的升級和集采及醫(yī)保降價，如何在紛繁復(fù)雜的競爭環(huán)境中，有效延長產(chǎn)品的生命周期，是值得仔細(xì)考量的一個話題。