導(dǎo)讀

說起抗衰老，就不得不說起美國國家衰老研究所(NIA)欽點的“抗衰神藥”雷帕霉素。近日，雷帕霉素在頂刊《Nature》上再次拋出重磅信息，講述了雷帕霉素復(fù)合物1（mTORC1）和亮氨酸之間關(guān)系的新發(fā)現(xiàn)：Sestrins蛋白。而這篇文章的作者之一也是最近的新聞人物：深陷性騷擾丑聞的前MIT教授，抗衰界的大牛David M. Sabatini。

亮氨酸作為mTOR的最強激活劑，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)限制亮氨酸攝入后抑制mTOR背后真正的“軍師”——Sestrins。當(dāng)果蠅中的Sestrins被敲除之后，急性蛋氨酸限制時就無法抑制mTORC1和激活自噬，在衰老的道路上“剎不住車”。這項發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步揭秘了mTOR的蛋白感受功能背后的原理，為mTORC1的接下去的研究打好了基礎(chǔ)，做出了鋪墊[1]。

圖注：《Sestrin mediates detection of and adaptation to low-leucine diets in Drosophila》

那么關(guān)于雷帕霉素，除了這篇Nature重磅研究外，還有哪些新研究呢？今年的第二季度已經(jīng)過去嘍，探究抗衰的人們發(fā)現(xiàn)了什么呢？踐行抗衰的人們又取得了什么樣的進(jìn)步呢？本文將為大家盤點近3個月以來雷帕霉素研究上的最新進(jìn)展，希望看完本文大家都能有所思，能有所獲。

一直以來，雷帕霉素因為其抑制mTOR的主要作用原理，它的抗衰效果都被廣泛概括在“熱量限制（CR）”的大范疇中。大量的文獻(xiàn)中也是將雷帕霉素敘述為“熱量限制模擬物（CRM）”[2]。

但是真的是這樣嗎？最近的幾篇研究可能推翻了這個結(jié)果。

4月19日，瑞士巴塞爾大學(xué)生物中心著名神經(jīng)生物學(xué)教授Markus A Rüegg及其團(tuán)隊，在生物學(xué)頂刊《Nature》的子刊《Nature Communications》上發(fā)表文章，探究了CR（熱量限制）和雷帕霉素分別干預(yù)對衰老小鼠骨骼肌的影響[3]。

圖注：《Distinct and additive effects of calorie restriction and rapamycin in aging skeletal muscle》

文中表示，在應(yīng)用CR和雷帕霉素兩種干預(yù)手段處理小鼠后，驚訝得發(fā)現(xiàn)：雖然最初大家都認(rèn)為這兩種干預(yù)措施的基本原理集中在同一衰老核心途徑上（對mTORC1的抑制），但數(shù)據(jù)顯示，完全不這樣，CR和RM（雷帕霉素）誘導(dǎo)出截然不同的基因表達(dá)譜！更有甚者，CR不通過對mTORC1的抑制也可以發(fā)揮保護(hù)骨骼肌的作用。

圖注：在CR和雷帕霉素的干預(yù)下，重合和不同的基因數(shù)量（左圖）和圖譜（右圖）[3]

基因表達(dá)譜的不同以至于，CR和RM在對肌肉的干預(yù)中起到了方向差異很大、甚至相反的作用，除了在年齡相關(guān)的炎癥抑制方面二者效果相同，CR著重于讓骨骼肌轉(zhuǎn)化成老化更慢的“慢肌”，而RM則著重于增加讓骨骼肌中功能更強的“快肌”。

總覽實驗結(jié)果，科研工作者們發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素和CR在老化的骨骼肌中有不同的作用，并且具有獨特的復(fù)合作用，比如對于比目魚肌來說，二者的符合使用就能起到更好的增肌作用。

通過這些實驗結(jié)果，這篇文章開辟了這兩種方法同時干預(yù)，以起到在肌肉抗衰老中“1+1>2”作用的可能性。

同期4月和8月也有另兩篇文章分別在《Genes》和《Experimental Gerontology》上發(fā)表，也佐證了“雷帕霉素≠CR/DR”的觀點。

我國西北工業(yè)大學(xué)團(tuán)隊于4月發(fā)表文章，探究了小鼠海馬中受DR和雷帕霉素影響的基因。

圖注：《Dietary Restriction and Rapamycin Affect Brain Aging in Mice by Attenuating Age-Related DNA Methylation Changes》

文中表示，科研工作者通過分析衰老小鼠海馬體中的DNA甲基化和基因表達(dá)，研究了DR / RALL（長期雷帕霉素干預(yù)）對衰老相關(guān)功能的影響，DR和RALL都可以減緩一些特殊基因中基因表達(dá)的衰老相關(guān)變化。

這些基因中近70%受DR和RALL的共同影響，如在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和突觸正確定位等方向；但是也有很多基因在DR和RALL的干預(yù)下表現(xiàn)出不同的表達(dá)傾向，DR對大腦的影響還會集中在學(xué)習(xí)等方面，而RALL對大腦的影響還集中在神經(jīng)神經(jīng)元遷移等方面[4]。

圖注：DR所影響的衰老相關(guān)基因和RALL所影響的衰老相關(guān)基因的重合情況[4]

8月，北卡羅來納大學(xué)營養(yǎng)系團(tuán)隊也即將發(fā)表文章重復(fù)了Markus A Rüegg教授的實驗。文中強調(diào)了相同的觀點：CR和雷帕霉素對于年齡相關(guān)的肌肉衰退都可以起到干預(yù)預(yù)防的作用，但是在骨骼肌中參與獨特的不同分子途徑[5]。

圖注：《Differential effects of calorie restriction and rapamycin on age-related molecular and functional changes in skeletal muscle》

雖然三個實驗采取的研究對象和實驗方法不盡相同，但是得出的結(jié)論中有一點是相同的：雖然二者之間有一定重合，但是CR/DR干預(yù)和雷帕霉素干預(yù)是不能等量齊觀的，它們分別所影響的基因和造成的影響也大不相同。

在看待這兩種抗衰方法的時候，不能簡單地將雷帕霉素看作是“熱量限制模擬物”，這兩種干預(yù)方法合用的時候說不定能產(chǎn)生比它們單獨使用更強大的效果。

在以往對雷帕霉素的研究中，有討論過劑量、性別對雷帕霉素干預(yù)衰老的影響[6]，也討論過雷帕霉素對不同器官產(chǎn)生的不同的影響。但是你知道在什么年齡段吃雷帕霉素最好嗎？

7月7日，柏林夏里特-柏林醫(yī)學(xué)大學(xué)重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)系的知名教授，亞美尼斯哈佛職業(yè)發(fā)展獎獲得者 Luca Tiberi及其團(tuán)隊在《EMBO Reports》上發(fā)表文章，探究了在生命不同階段進(jìn)行雷帕霉素干預(yù)，會帶來的不同影響[7]。

圖注：《Transient rapamycin treatment during developmental stage extends lifespan in Mus musculus and Drosophila melanogaster》

研究中表示，在生命早期（第4天-第30天）用雷帕霉素處理的小鼠的中位壽命與未處理組相比增加了9.6%，而在生命稍晚時期（第30天-第60天）用雷帕霉素處理的小鼠則沒有表現(xiàn)出延壽的效果，這表明壽命調(diào)節(jié)涉及特定的時間窗口。

圖注：在生命早期的雷帕霉素干涉才可以延長小鼠和恢復(fù)果蠅壽命[7]

到目前為止，絕大多數(shù)研究都是基于在生命晚期長期或重復(fù)治療的藥物治療，而這項研究吸引人的地方在于“反其道而行之”，發(fā)現(xiàn)了在早期生命周期中，年齡相關(guān)途徑的調(diào)節(jié)決定了對壽命的長期影響。

而這種“放長線釣大魚”的早期干預(yù)，可能是因為存在一種“記憶”機制，可以延長壽命，并且只能在早期生活中進(jìn)行調(diào)節(jié)。這項研究不僅代表了壽命研究的新起點，也為未來對人類的研究鋪平了道路[7]。

雷帕霉素只能延長生命長度？NONONO那你就out了，雷帕霉素蘊含的“抗衰能量”，超乎你想象。

4月1日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院陳志超教授團(tuán)隊在《Nature》子刊《Acta Pharmacologica Sinica》上發(fā)表文章表示，雷帕霉素喜提新功能：扭轉(zhuǎn)間充質(zhì)干細(xì)胞衰老[7]。

圖注：《The transplantation of rapamycin-treated senescent human mesenchymal stem cells with enhanced proangiogenic activity promotes neovascularization and ischemic limb salvage in mice》

正如大家所知，干細(xì)胞衰竭是衰老的九大標(biāo)識之一，而這篇文章首先驗證了這一點：差不多耗盡了分裂增殖能力的人衰老間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSCs）表現(xiàn)出促血管生成能力受損。

而在雷帕霉素（900 nM）的干預(yù)下，UCMSCs逆轉(zhuǎn)了衰老表型，并顯著增強了促血管生成活性。進(jìn)一步到動物實驗中，在后肢缺血致殘的裸鼠模型中，肌內(nèi)注射雷帕霉素處理后的UCMSCs可以顯著促進(jìn)新生血管的形成和缺血性肢體的再生[8]。

圖注：900 nM的雷帕霉素處理可以扭轉(zhuǎn)衰老間充質(zhì)干細(xì)胞并進(jìn)一步促進(jìn)小鼠血管新生和肢體再生[8]

這項研究不僅在治療缺血性疾病和組織工程中具有重要意義，也揭示了雷帕霉素抗衰在細(xì)胞層面的新功能。在將來，或許這一作用能用在更廣泛的抗衰途徑中[8]。

不同藥物的聯(lián)用一直是藥物研究的熱門方向。而在這3個月內(nèi)也有2篇探究雷帕霉素和其他藥物聯(lián)用的文章。

5月4日，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)系團(tuán)隊在《Scientific Reports》上發(fā)表了文章，探究了雷帕霉素和阿卡波糖、苯基丁酸鹽聯(lián)用的效果。

圖注：《Short term treatment with a cocktail of rapamycin, acarbose and phenylbutyrate delays aging phenotypes in mice》

用含有14 ppm雷帕霉素，1000 ppm阿卡波糖和1000 ppm苯基丁酸鹽的“雞尾酒療法”干預(yù)小鼠，和單個藥物治療相比，可以產(chǎn)生改善認(rèn)知（迷宮中找到逃生孔的時間顯著縮短），力量（握力）和耐力（在旋轉(zhuǎn)桿上停留的時間）增強，以及降低與年齡相關(guān)的病理情況等作用（在心肺肝腎這四個器官中cocktail都表現(xiàn)出更強的治療效果）。[9]

圖注：聯(lián)合用藥效果比單藥效果更好

緊接著6月9日，俄羅斯科學(xué)院團(tuán)隊也在《Communications Biology》上發(fā)表了文章，介紹了多種抗衰途徑聯(lián)合使用的效果。

圖注：《Molecular mechanisms of exceptional lifespan increase of Drosophila melanogaster with different genotypes after combinations of pro-longevity interventions》

文中介紹到，在低環(huán)境溫度，飲食限制，光剝奪，雷帕霉素，小檗堿和巖藻黃質(zhì)的組合的影響下，果蠅的壽命延長到了200天以上（增加120%），比單獨使用每種干預(yù)措施產(chǎn)生的效果都要好得多[10]。

但是這篇文章也存在一些明顯的缺陷。例如，單獨使用三藥合用（雷帕霉素、小檗堿和巖藻黃質(zhì)）為何并不能為果蠅延壽（數(shù)據(jù)顯示甚至可能會減壽）、所有的干預(yù)措施一起合用后延壽如此夸張的分子機制為何，這些在文中都并沒有給到很好的解釋（只說明可能是“低環(huán)境溫度”是大幅延壽的主要推手）。

對于這篇文章所表達(dá)的干預(yù)措施聯(lián)用致使果蠅壽命翻倍增長的研究結(jié)果，可能還需要更多更深的實驗來佐證和解釋。

圖注：多種干預(yù)措施為果蠅壽命“疊buff”

到這里，本期關(guān)于雷帕霉素的最新分享就結(jié)束啦，屏幕前“抗衰達(dá)人”的你是不是對雷帕霉素又有了一些新的認(rèn)知呢？

可能在不久的將來，在雷帕霉素的機制、雷帕霉素怎么干預(yù)才能更有效、如何與其他藥物聯(lián)用等方面，還會有源源不斷新的、對雷帕霉素應(yīng)用有指導(dǎo)意義的研究和成果涌現(xiàn)出來，讓我們持續(xù)關(guān)注，拭目以待。

—— TIMEPIE ——

參考文獻(xiàn)

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[2] Campisi, J., Kapahi, P., Lithgow, G. J., Melov, S., Newman, J. C., & Verdin, E. (2019). From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature, 571(7764), 183–192. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1365-2

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