衰老是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，涉及多個(gè)層面的變化和調(diào)控。在老化過程中，認(rèn)知功能常常受到影響，包括學(xué)習(xí)、記憶力和注意力等方面。雖然目前認(rèn)為衰老是不可逆的，但研究人員正在努力尋找延緩衰老和改善老化相關(guān)疾病的方法和策略。

Platelet factor 4（PF4）

是一種由血小板釋放的細(xì)胞因子，也被稱為CXCL4。它是一種小分子肽，由70個(gè)氨基酸組成。PF4主要存在于血小板顆粒中，并在血小板活化和血栓形成時(shí)被釋放出來。PF4具有多種生物學(xué)功能，包括抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)血小板聚集、抗菌和抗病毒作用等。此外，PF4還參與炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)和血管生成等生理過程。近年來，研究人員對(duì)PF4與衰老之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了持續(xù)而廣泛的研究。 2023年8月16日，

Nature

主刊、

Nature communications

和

Nature aging

三大雜志同時(shí)在線發(fā)表了關(guān)于PF4與衰老關(guān)系的相關(guān)研究，揭露“血小板因子PF4具有減輕炎癥反應(yīng)和改善老齡化認(rèn)知功能的潛力”[1]、“運(yùn)動(dòng)后PF4的激活能夠重建老年小鼠海馬神經(jīng)結(jié)構(gòu)，并恢復(fù)其認(rèn)知功能”[2]以及“長(zhǎng)壽因子Klotho通過誘導(dǎo)PF4的產(chǎn)生，增強(qiáng)年輕和衰老小鼠的認(rèn)知能力”[3]。 我們知道，對(duì)一個(gè)因子新功能的科學(xué)研究和發(fā)現(xiàn)，通常需要多個(gè)團(tuán)隊(duì)多年來的逐步驗(yàn)證。而這三篇文章是由不同團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的三個(gè)獨(dú)立研究，在幾乎同一時(shí)間發(fā)現(xiàn)了PF4作為以上衰老相關(guān)機(jī)制的共同信使。這種美麗的“科學(xué)巧合”也驚呆了作者們的下巴，他們表示“三個(gè)獨(dú)立的干預(yù)措施聚焦于PF4上，真正凸顯了PF4的這種生物學(xué)特性的有效性和可重復(fù)性。也給予了科學(xué)家們一個(gè)偉大的啟示：

是時(shí)候針對(duì)PF4開展一場(chǎng)讓衰老大腦[時(shí)光返流]的科學(xué)旅程了”。

接下來，讓我們來解讀下這三篇重磅研究的具體內(nèi)容：

血小板因子PF4減輕炎癥并改善老齡化的認(rèn)知功能

第一篇文章的標(biāo)題是《Platelet factors attenuate inflammation and rescue cognition in ageing》，發(fā)表在

Nature

雜志的主刊上。該研究的目的是探究血小板因子PF4在老齡化過程中對(duì)炎癥和認(rèn)知功能的影響。研究人員進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)，使用老年小鼠模型以及體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，來評(píng)估血小板因子對(duì)炎癥反應(yīng)和認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)作用。

?

論文封面 研究發(fā)現(xiàn)，

血小板因子PF4可以顯著減輕老年小鼠體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。

PF4的添加能夠抑制炎癥細(xì)胞的活化，并減少炎癥介質(zhì)的釋放。此外，血小板因子還可以促進(jìn)炎癥細(xì)胞的凋亡，從而進(jìn)一步抑制炎癥反應(yīng)。研究人員還發(fā)現(xiàn)，

血小板因子PF4的應(yīng)用可以改善老年小鼠的認(rèn)知功能。

通過行為測(cè)試和神經(jīng)系統(tǒng)的分析，研究人員觀察到，PF4的注射后能夠顯著提升老年小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。這表明

血小板因子PF4在老齡化認(rèn)知功能下降中起到了積極的作用

（圖1）。

??

圖 1：PF4可減輕神經(jīng)炎癥，并引起老年海馬體突觸的變化 該研究的通訊作者Villeda教授表示：“PF4實(shí)際上能夠降低免疫系統(tǒng)中與衰老有關(guān)的因子的活性，從而減少大腦炎癥并提升大腦可塑性。這項(xiàng)研究使用了22個(gè)月大的老鼠作為模型，相當(dāng)于人類70多歲的年齡，結(jié)果顯示PF4的作用能夠恢復(fù)老化的老鼠到接近30多歲或40多歲的水平。這意味著

PF4有潛力使老化的大腦重新獲得較年輕時(shí)的認(rèn)知能力。

”

運(yùn)動(dòng)后血小板源性PF4參與重建海馬神經(jīng)系統(tǒng)并恢復(fù)老年小鼠的認(rèn)知功能

第二篇文獻(xiàn)的標(biāo)題是《Platelet-derived exerkine CXCL4/platelet factor 4 rejuvenates hippocampal neurogenesis and restores cognitive function in aged mice》，發(fā)表在

Nature communications

上。該研究的目的是探究運(yùn)動(dòng)后血小板源PF4在老年小鼠中對(duì)海馬神經(jīng)系統(tǒng)和認(rèn)知功能的影響。

?

論文封面 人們普遍認(rèn)為運(yùn)動(dòng)對(duì)大腦的健康和延緩衰老具有顯著益處。然而，目前仍然不清楚運(yùn)動(dòng)是通過何種機(jī)制發(fā)揮作用的。在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)

血小板釋放的抗衰老細(xì)胞因子可能是運(yùn)動(dòng)這種積極反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)。

研究發(fā)現(xiàn)

運(yùn)動(dòng)可以激活血小板因子PF4（圖2），其的活化可以導(dǎo)致老年小鼠海馬前體細(xì)胞的增殖。

此外，提高PF4的水平可以改善與年齡相關(guān)的衰老和認(rèn)知障礙。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了

血小板因子PF4在運(yùn)動(dòng)后減緩大腦衰老、恢復(fù)大腦活力的重要作用。

?

圖 2：運(yùn)動(dòng)改變了年輕和老年小鼠的血小板蛋白質(zhì)組學(xué)特征

長(zhǎng)壽因子Klotho通過誘導(dǎo)產(chǎn)生PF4增強(qiáng)年輕和衰老小鼠的認(rèn)知功能

第三篇文章的標(biāo)題是《Platelet factors are induced by longevity factor klotho and enhance cognition in young and aging mice》，發(fā)表在

Nature aging

上。該研究發(fā)現(xiàn)，

長(zhǎng)壽因子Klotho可以通過誘導(dǎo)血小板因子的產(chǎn)生，并且血小板因子PF4的應(yīng)用可以增強(qiáng)年輕和老化小鼠的認(rèn)知功能。

?

論文封面 長(zhǎng)壽因子Klotho是一種蛋白質(zhì)，最初在老鼠中發(fā)現(xiàn)，并且已經(jīng)被證明在人類中也存在。就在上個(gè)月，

Nature aging

雜志上發(fā)表了一項(xiàng)研究[4]，發(fā)現(xiàn)

低劑量的klotho治療可以顯著提高老年恒河猴的認(rèn)知能力，幫助大腦更好地對(duì)抗與年齡相關(guān)的退化。

然而，klotho的作用被認(rèn)為是間接的，因?yàn)樽⑸涞襟w內(nèi)的klotho分子無法直接作用于大腦。 在這項(xiàng)最新的研究中，Dubal團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)

klotho的有益效應(yīng)依賴于血小板的激活，從而釋放出PF4這一關(guān)鍵因子起到直接抗衰老的作用（圖3）。

長(zhǎng)壽因子Klotho發(fā)揮作用的過程中，血小板活化是必需的，單獨(dú)注射PF4就足以再現(xiàn)klotho的功能。PF4增強(qiáng)了幼齡小鼠的認(rèn)知能力，并參與了谷氨酸能信號(hào)傳導(dǎo)的突觸機(jī)制。在衰老小鼠中，PF4也改善了衰老相關(guān)的認(rèn)知功能減退。

?

圖 3：Klotho誘導(dǎo)血液中的血小板活化，增加循環(huán)血小板因子PF4的水平 古人云“無巧不成書”，以上三篇重磅研究以一種恰是非?！扒珊稀钡男问匠霈F(xiàn)在我們面前。在科學(xué)研究中，有時(shí)候會(huì)出現(xiàn)一些看似巧合的結(jié)果，多個(gè)巧合的出現(xiàn)有時(shí)可能是通向真理的必經(jīng)之路。當(dāng)一系列獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)都產(chǎn)生了相似的巧合結(jié)果時(shí)，這種重復(fù)和一致性的出現(xiàn)增強(qiáng)了我們對(duì)于這一理論的信心：

血小板因子PF4是一種潛在的治療策略，可以用來改善老化相關(guān)的認(rèn)知功能下降，使大腦出現(xiàn)“返老還童”的現(xiàn)象。

然而，進(jìn)一步的研究仍然需要進(jìn)行，以深入了解PF4的具體機(jī)制以及其在人類中的應(yīng)用潛力。同時(shí)，血小板因子PF4與衰老的關(guān)系還需要在臨床研究中進(jìn)行驗(yàn)證，以確定其作為治療策略的可行性和安全性。 參考文獻(xiàn)： [1] Leiter, O., Brici, D., Fletcher, S.J. et al. Platelet-derived exerkine CXCL4/platelet factor 4 rejuvenates hippocampal neurogenesis and restores cognitive function in aged mice. Nat Commun 14, 4375 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-39873-9 [2] Schroer, A.B., Ventura, P.B., Sucharov, J. et al. Platelet factors attenuate inflammation and rescue cognition in ageing. Nature 620, 1071–1079 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06436-3 [3] Castner, S.A., Gupta, S., Wang, D. et al. Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates. Nat Aging 3, 931–937 (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00441-x [4]Park C, Hahn O, Gupta S, Moreno AJ, Marino F, Kedir B, Wang D, Villeda SA, Wyss-Coray T, Dubal DB. Platelet factors are induced by longevity factor klotho and enhance cognition in young and aging mice. Nat Aging. 2023 Aug 16. doi: 10.1038/s43587-023-00468-0. Epub ahead of print. PMID: 37587231.