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“衰老的自由基理論”是老齡化領域的基石——大衛(wèi)·辛克萊

”

如果要撰寫一本有關衰老生物學領域的編年史，“衰老自由基理論”的提出者和發(fā)展人——Denham Harman的名字一定將位列頁首。自由基理論認為，細胞正常代謝過程中產(chǎn)生自由基會引發(fā)并加速衰老進程[1]。

圖：Denham Harman

正是這個已得到廣泛認可的簡單理論，在推廣初期就備受質(zhì)疑，幾乎沒有得到過相關機構(gòu)的支持，導致Harman一直深陷資金短缺的困境，還多次與諾獎失之交臂。但本著對自己提出的理論的信賴，Harman咬牙“砸鍋賣鐵”數(shù)十載，終于成功證明了自由基理論的科學性，并在學界受到大量追捧。

此外，派派還了解到，Harman在晚年間開始并持續(xù)服用了數(shù)十年的硫辛酸，不知這類抗氧化劑是否又是他活到98歲高齡的秘密？不妨隨派派一同走進Harman的傳奇一生。

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自由基在細胞和組織中的破壞性作用導致衰老和疾病的發(fā)生——Denham Harman

”

No.1

自由基理論的雛形

1954,剛剛從斯坦福大學醫(yī)學院獲得博士學位的Harman，順利進入加利福尼亞州唐納醫(yī)學物理實驗室成為一名研究助理。

圖：Denham Harman在唐納醫(yī)學物理實驗室做實驗

同年，廣島和長崎引爆的兩顆原子彈，開始讓人們注重原子武器對壽命的后續(xù)影響。Harman也在對實驗動物的輻射研究中，找到了電離輻射對人體最致命的元素，就是輻射產(chǎn)生的大量自由基，并且還發(fā)現(xiàn)輻射所導致的癥狀竟與衰老過程中出現(xiàn)的病狀有許多共同之處[1]。

正是在這樣的時代背景和研究科學的交織沖擊下，在1954年11月上旬的一天早上，“自由基”一詞突然閃過坐在辦公桌前的Harman的腦海：“自由基正是致衰的元兇”。自此，Harman向世界宣告出這個“一時興起”的自由基老化理論。

No.2

自由基理論的1.0版本

當時提出的衰老自由基理論認為，在生物體的整個生命周期中，細胞新陳代謝產(chǎn)生的穩(wěn)態(tài)羥基自由基，以及細胞中含銅和鐵的酶產(chǎn)生的自由基，都是致衰的主要因素[2]。

圖：自由基理論在提出之時認為的致衰途徑

然而這個基于生物化學的概念性理論，卻將Harman推向了時代的風口浪尖。

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這是個好想法，但太簡單了，無法解釋復雜的衰老過程。

”

No.1

逆行于質(zhì)疑

直到1954年12月，距自由基理論提出已一月有余，外界還在不斷出現(xiàn)質(zhì)疑或嘲笑的聲音，認為它是一個沒有得到實驗數(shù)據(jù)支持的簡單空想理論。好在，Harman有幸得到其導師提供的實驗設備和資金支持，才得以陸續(xù)開展自由基對癌癥、老年性相關疾病和壽命的研究。

1957年，Harman為證明輻射產(chǎn)生的自由基會導致衰老，對輻射后的小鼠進行抗氧化劑的的飼喂，成功將小鼠壽命延長了20%，說明自由基與衰老之間確實存在相關聯(lián)系[3]。同年，Harman發(fā)表在柳葉刀的另一篇文章表明，自由基反應抑制劑可以降低小鼠體內(nèi)的免疫反應[4]，進一步證明自由基對免疫衰老的靶向破壞作用。

No.2

衰老理論派系的龍爭虎斗，自由基理論終獲全勝，概念再度刷新

然而，就在自由基理論好不容易得到些微學界的認可之時，1959年，一個凌駕并對立于它的“衰老的體細胞突變理論”卻橫空出世。之后十年，自由基理論再次跌入“一個廢棄的過去理論”的恥笑中，Harman也不幸花光最后一份研究經(jīng)費，只能在各種抗衰協(xié)會間不斷游說，利用獲得的微薄資助苦苦支撐對自由基理論的研究。

但體細胞突破理論并沒有嘚瑟多久，1974年，一篇有關DNA的機制文章將其所推翻。Harman趁學說動蕩之時，順勢發(fā)表最新力作，揭示了具有產(chǎn)能功能的線粒體就是自由基的主要來源[5]，將自由基理論再次帶回大眾視野，并有效提高它在學界的傳播度。

圖：衰老的“線粒體”理論（時光派翻譯）

Harman的“線粒體理論”再度更新對自由基理論的定義：線粒體進行呼吸作用時產(chǎn)生并累積的活性氧自由基（ROS），會對DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等生物大分子造成非特異性損傷，最終誘導細胞衰老，減少健康壽命[1]。

No.3

終以為守得云開見“諾獎”明，卻發(fā)現(xiàn)人間正道是滄桑

自1970年起，Harman在他發(fā)表的文章中又陸續(xù)表明：

● 抗氧化劑飲食的攝入可分別顯著增加雌性和雄性小鼠的壽命（1979）[6]

● 抗氧化劑對各種由自由基引發(fā)的疾病具有顯著療效（1980）[7]

并開展多項抗氧化飲食研究，充分證實了自由基確實會促進老齡化相關疾病的產(chǎn)生，并加速衰老相關進程。

就在Harman獲得頗豐研究成果之際，還有幸得到了諾貝爾醫(yī)學獎獲得者Peter Brian Medawar博士的賞識，并籌備推舉Harman做下屆諾獎得主。多年努力終將迎來曙光，就在只手可觸的諾獎前，Harman卻受到命運的無情捉弄，Peter博士竟不幸在提交推舉信的前夕突發(fā)中風，不久便撒手人寰，Harman的第一次諾獎之路就此斷絕。

在而后的數(shù)十年間，Harman在衰老生物學界的認可和推崇下，又連續(xù)3次受到諾獎的提名，但幸運女神似乎已然走遠，這3次提名均未能讓Harman如愿奪得桂冠。數(shù)次失之交臂的諾獎，為Harman的跌宕一生又描繪出數(shù)筆殘缺。

No.1

90年代初期，衰老生物學界的地位開始確立

至1990年，發(fā)展了近40年的自由基理論在實驗數(shù)據(jù)中得到反復證實，終于迎來了大規(guī)模認可，Harman在學界的尖端地位逐漸確立。

在這過程中，自由基理論的核心內(nèi)容也開始認定為：（1）衰老是由自由基對細胞成分的有害進攻造成的；（2）衰老的自由基理論，其實質(zhì)就是衰老的氧自由基理論；（3）維持體內(nèi)適當水平的抗氧化劑和自由基清除劑水平可以延長壽命和推遲衰老[1]。

圖：《衰老的自由基理論：歷史》一書，書中對自由基理論進行了深入解讀

No.2

懂得衰老，更要懂得干預

Harman認為，自由基所造成的毒性效應并不可怕，可怕的是后續(xù)引發(fā)的衰老表象。而我們又如何控制自由基的含量從而延緩衰老進程呢？

● Harman通過親身口服數(shù)十年硫辛酸，并進行大量臨床統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，硫辛酸等抗氧化劑可通過血腦屏障作用，限制血液中的神經(jīng)毒素物質(zhì)和炎性因子等進入大腦系統(tǒng)，從而預防或治療神經(jīng)性疾病[1]。

● 此外，長期改善營養(yǎng)結(jié)構(gòu)、運動方式等生活狀態(tài)，也可減輕自由基引起的內(nèi)源性衰老變化[1]。

然而，在邁入2000年后，Harman卻認為學界和商界的勾結(jié)導致衰老相關研究進展緩慢，令他感到無比失望。對此他提倡，本世紀的抗衰研究就應該著力于開發(fā)干預藥物，也希望業(yè)內(nèi)學者可以繼續(xù)加強這方面的研究。

時光派點評

2014年11月25日，Harman于奧馬哈的湖畔醫(yī)院撒手人寰，享年98歲。

或許，正是他服用數(shù)十年的α-硫辛酸，推動并成就他這一生精彩又漫長的“長壽”路。

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這顆衰老生物學領域的傳奇之星的滑落，并沒有拉下自由基理論的帷幕，反而為后續(xù)進行衰老相關研究的學者埋下了一顆名為“自由基”的種子。在目前的最新研究中，我們也都能看到自由基理論的名字。1954年的“靈光一閃”如同蝴蝶飛舞了翅膀，在日后的衰老研究領域引起了長達數(shù)十年的學術海嘯。

我們將永遠銘記Harman老先生對衰老生物學界做出的杰出貢獻，愿今后自由基理論能夠繼續(xù)助力抗衰相關干預研究，一同砥礪前行。

參考文獻

[1] Harman D. (2009). About "Origin and evolution of the free radical theory of aging: a brief personal history, 1954-2009". Biogerontology, 10(6), 783. https://doi.org/10.1007/s10522-009-9253-z

[2] HARMAN D. (1956). Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. Journal of gerontology, 11(3), 298–300. https://doi.org/10.1093/geronj/11.3.298

[3] Harman D. (1994). Free-radical theory of aging. Increasing the functional life span. Annals of the New York Academy of Sciences, 717, 1–15. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1994.tb12069.x

[4] Harman, D., Heidrick, M. L., & Eddy, D. E. (1977). Free radical theory of aging: effect of free-radical-reaction inhibitors on the immune response. Journal of the American Geriatrics Society, 25(9), 400–407. https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.1977.tb00674.x

[5] Harman D. (1972). The biologic clock: the mitochondria?. Journal of the American Geriatrics Society, 20(4), 145–147. https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.1972.tb00787.x

[6] Harman, D., Eddy, D. E., & Noffsinger, J. (1976). Free radical theory of aging: inhibition of amyloidosis in mice by antioxidants; possible mechanism. Journal of the American Geriatrics Society, 24(5), 203–210. https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.1976.tb06780.x

[7] Harman D. (1980). Secondary amyloidosis and antioxidants. Lancet (London, England), 2(8194), 593. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(80)92028-0