?前言

洛爾類藥物屬于β受體阻斷藥，β受體阻斷藥可以通過(guò)阻斷心臟、血管、支氣管上的β受體而發(fā)揮作用，臨床常用于心律失常、高血壓、心絞痛、充血性心力衰竭等治療。

目前已經(jīng)上市的洛爾類藥物有很多，這些洛爾類藥物，原料藥分子結(jié)構(gòu)中都有相似的結(jié)構(gòu)片段，下面列舉了9個(gè)原料藥，依次是鹽酸艾司洛爾，酒石酸美托洛爾，阿替洛爾，鹽酸普萘洛爾，鹽酸倍他洛爾，氧烯洛爾，鹽酸貝凡洛爾，鹽酸塞利洛爾和馬來(lái)酸噻嗎洛爾。

原料藥結(jié)構(gòu)的相似性，決定了合成路線具有相似性，以異丙胺為例的合成路線通式如下（馬來(lái)酸噻嗎洛爾是非苯環(huán)結(jié)構(gòu)除外，另外R代表取代基，可以不是對(duì)位，也可以是多個(gè)取代基）。

起始原料（SM）在堿性條件下和環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，得到中間體(intermediate)，再和異丙胺反應(yīng)得到原料藥(API)。

?工藝開(kāi)發(fā)的共性問(wèn)題分析

1：原料SM和環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)的路徑是什么？

原料SM和環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，存在兩種路徑，見(jiàn)下圖（M一般代表金屬）：

Pathway A：原料的酚羥基在堿（base）的作用下，形成氧負(fù)離子，進(jìn)攻環(huán)氧氯丙烷的環(huán)氧環(huán)，開(kāi)環(huán)得到中間態(tài)（Intermediate state），中間態(tài)在堿性條件下關(guān)環(huán)得到中間體。

Pathway B：酚羥基在堿的作用下，形成氧負(fù)離子，進(jìn)攻環(huán)氧氯乙烷的非環(huán)氧碳原子，氯離子離去，直接得到中間體。

Pathway A占絕對(duì)，是主要反應(yīng)路徑，這也是絕大部分環(huán)氧氯丙烷參與反應(yīng)的路徑。

2：根據(jù)Pathway A路徑，制備中間體過(guò)程，會(huì)有中間態(tài)產(chǎn)生，中控過(guò)程，控制原料還是控制中間態(tài)，可以有效判斷反應(yīng)終點(diǎn)？

如果中間態(tài)隨著產(chǎn)生，快速轉(zhuǎn)化成中間體，監(jiān)控SM是合理的，也就是決速步驟是開(kāi)環(huán)階段；如果反應(yīng)的決速步驟是關(guān)環(huán)階段，監(jiān)控SM是不合理的，需要控制中間態(tài)（實(shí)際結(jié)構(gòu)是中間態(tài)的氧負(fù)離子變成羥基）為反應(yīng)終點(diǎn)。

3：中控過(guò)程，中間態(tài)殘留對(duì)后續(xù)胺化反應(yīng)，制備API是否有影響？

如果中間態(tài)殘留，異丙胺做堿的情況下，中間態(tài)可能轉(zhuǎn)化成中間體，進(jìn)而轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品，不會(huì)影響反應(yīng)的雜質(zhì)譜。

異丙胺作為親核試劑，可以直接和中間態(tài)進(jìn)行取代反應(yīng)，離去氯原子，得到游離堿。

如果異丙胺的堿性不足以關(guān)環(huán)得到中間體；或者氯的活性不夠，不能直接進(jìn)行取代反應(yīng)，因?yàn)橹虚g態(tài)和游離堿，堿性明顯不一樣，可以經(jīng)酸成鹽去除，推測(cè)中間態(tài)殘留對(duì)API雜質(zhì)譜不會(huì)產(chǎn)生影響，只是會(huì)影響收率。

4：制備中間體過(guò)程，分離的中間體中有環(huán)氧氯丙烷殘留，對(duì)制備API有影響嗎？

環(huán)氧氯丙烷會(huì)和異丙胺反應(yīng)，產(chǎn)生有堿性的無(wú)吸收副產(chǎn)物，推測(cè)對(duì)API的質(zhì)量研究會(huì)有影響。

5：雜質(zhì)譜分析

5.1：物料殘留

原料，環(huán)氧氯丙烷、異丙胺，中間態(tài)和中間體，這五個(gè)是最直接的雜質(zhì)。

5.2：關(guān)鍵的工藝副產(chǎn)物

二聚雜質(zhì)A

制備中間體過(guò)程，體系產(chǎn)生的中間體和沒(méi)有轉(zhuǎn)化的SM，在堿性條件下反應(yīng)，會(huì)產(chǎn)生二聚雜質(zhì)A。

控制手段，推測(cè)投料比可能是主要因素，環(huán)氧氯丙烷用量越大，越有利于抑制雜質(zhì)A；其他參數(shù)，例如溫度，濃度，堿的種類和用量，以及加料方式，均不一定是主因素。

位置異構(gòu)體雜質(zhì)B

制備原料藥階段，異丙胺開(kāi)環(huán)位置不一樣，可能產(chǎn)生位置異構(gòu)體雜質(zhì)B

雖然開(kāi)環(huán)氧環(huán)的機(jī)理是堿性開(kāi)位阻小的一測(cè)，酸性傾向于形成穩(wěn)定的碳正離子，但是從雜質(zhì)產(chǎn)生角度，需要研究雜質(zhì)B。

二聚雜質(zhì)C

制備原料藥階段，體系產(chǎn)生的游離堿，二級(jí)胺作為親核試劑，可能和沒(méi)有轉(zhuǎn)化的中間體反應(yīng)，產(chǎn)生二聚雜質(zhì)C。

控制手段，推測(cè)投料比是主要因素，異丙胺用量越大，越能抑制雜質(zhì)C；另外，反應(yīng)的溫度下，滴加中間體的溶液到異丙胺溶液中，通過(guò)加料順序和方式也可能有效抑制雜質(zhì)C，其他參數(shù)可能影響不大。

5.3：原料中的雜質(zhì)分析：

苯酚衍生物SM

根據(jù)供應(yīng)商的合成路線分析，重點(diǎn)關(guān)注取代基R的位置異構(gòu)體雜質(zhì)，R可能是鄰位或者間位，二取代的風(fēng)險(xiǎn)小。

異丙胺

根據(jù)供應(yīng)商的合成路線或者調(diào)研路線分析，重點(diǎn)關(guān)注同系物類雜質(zhì)乙胺(部分洛爾原料藥的藥典信息顯示，API中均有乙胺雜質(zhì))，也要關(guān)注異構(gòu)體雜質(zhì)正丙胺，以及可能的二異丙胺。

環(huán)氧氯丙烷

根據(jù)供應(yīng)商的合成路線分析，重點(diǎn)關(guān)注縮水甘油，1，3-二氯丙醇，1，2-二氯丙醇，2-氯丙二醇等。

6：基因毒雜質(zhì)的研究

無(wú)論是環(huán)氧氯丙烷自身，還是環(huán)氧氯丙烷中可能含有的雜質(zhì)，或含有環(huán)氧結(jié)構(gòu)，或含有氯原子，均帶有警示結(jié)構(gòu)。中間體的環(huán)氧結(jié)構(gòu)和中間態(tài)的氯也帶有警示結(jié)構(gòu)。

縮水甘油和環(huán)氧氯丙烷，在ICH M7指南文件中，赫然在列，限度分別是4μg/day和3μg/day。其它沒(méi)有數(shù)據(jù)支持的含環(huán)氧和含氯的化合物，都要面對(duì)TTC 1.5μg/day的限度控制。根據(jù)最大日劑量和服用周期，結(jié)合ICH M7評(píng)估計(jì)算原料藥中可接受的限度，如果按照短期用藥，原料藥中的限度會(huì)比TTC長(zhǎng)期服藥的限度高一些，分析方法開(kāi)發(fā)和工藝控制會(huì)相對(duì)更容易一些。

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