2023年鄭老師多門(mén)科研統(tǒng)計(jì)課程：多次直播，含孟德?tīng)栯S機(jī)化方法? ??

2023年6月16日，美國(guó)學(xué)者在《?Cancers (Basel)?》（二區(qū)，IF=5.2）發(fā)表題為：Predicting Chemotherapy Benefit across Different Races in Early-Stage Breast Cancer Patients Using the Oncotype DX Score.的研究論文。

這項(xiàng)研究我們將隨機(jī)森林生存模型應(yīng)用于SEER-Oncotype隊(duì)列數(shù)據(jù)。我們旨在研究Oncotype DX評(píng)分預(yù)測(cè)化療獲益的最佳閾值及其種族差異。?結(jié)果表明，我們確定了乳腺癌患者Oncotype DX復(fù)發(fā)評(píng)分測(cè)試的關(guān)鍵化療敏感性閾值，并提供證據(jù)表明，某些患者可能從接受低于當(dāng)前臨床指南建議的閾值的化療中獲益。

摘要與主要結(jié)果

一、摘要

背景：Oncotype DX檢測(cè)是一種多基因分子檢測(cè)，已廣泛用于乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層和指導(dǎo)化療。然而，Oncotype DX評(píng)分預(yù)測(cè)化療獲益的最佳閾值及其種族差異尚未被研究。

方法：在本研究中，我們將隨機(jī)森林生存模型應(yīng)用于SEER-Oncotype隊(duì)列數(shù)據(jù)（乳腺癌患者的監(jiān)測(cè)，流行病學(xué)和最終結(jié)果與Oncotype DX檢測(cè)信息），并確定不同種族的早期，雌激素受體陽(yáng)性（ER+）和HER2陰性（HER2-）患者的化療獲益閾值。

結(jié)果：我們的研究結(jié)果表明，早期ER+、HER2-和LN-/LN+患者可能從較低的Oncotype DX評(píng)分（復(fù)發(fā)評(píng)分，RS > 25或RS > 30）接受化療中獲益。根據(jù)我們模型估計(jì)的化療敏感性閾值，目前可能因Oncotype DX檢測(cè)結(jié)果而不推薦化療的淋巴結(jié)陰性（LN-）患者的2.05-2.72倍和淋巴結(jié)陽(yáng)性（LN+）患者的2.08-5.02倍實(shí)際上可能從化療中獲益。此外，我們的模型顯示了化療獲益的種族差異:當(dāng)早期ER+/LN-腫瘤患者的Oncotype DX評(píng)分分別大于19.9、37.2和18.0時(shí)，白人、黑人和亞洲女性從化療獲益。

結(jié)論：我們的研究提供了一種校準(zhǔn)多基因分子測(cè)試的方法，以幫助指導(dǎo)種族和民族不同的癌癥患者的治療決策。具體來(lái)說(shuō)，我們確定了乳腺癌患者Oncotype DX復(fù)發(fā)評(píng)分測(cè)試的關(guān)鍵化療敏感性閾值，并提供證據(jù)表明，某些患者可能從接受低于當(dāng)前臨床指南建議的閾值的化療中獲益。

二、研究結(jié)果

1.用線性Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸刻畫(huà)重要臨床參數(shù)

在我們的早期、ER陽(yáng)性（ER+）、HER2陰性（HER2?）淋巴結(jié)陰性（LN?）乳腺癌癥患者隊(duì)列中，一個(gè)多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于研究年齡、分期、分級(jí)、腫瘤亞型、種族、腫瘤DX分級(jí)和化療狀態(tài)對(duì)乳腺癌特異性生存率（BCSS）的影響。風(fēng)險(xiǎn)比是從Cox系數(shù)中提取的，如圖1A所示。高和中等癌型DX評(píng)分（與低癌型DX分?jǐn)?shù)相比）、黑人（與白人相比）、低/中分化（與高分化）、II期（與I期相比）和年齡都表現(xiàn)出顯著增加的風(fēng)險(xiǎn)比。亞裔（與白人相比）的風(fēng)險(xiǎn)比顯著降低，而未分化/變性分級(jí)（與分化良好）和化療狀態(tài)沒(méi)有顯著影響。納入Oncotype DX分類(lèi)通過(guò)評(píng)估一致性指數(shù)提高了模型的準(zhǔn)確性，一致性指數(shù)是預(yù)測(cè)得分之間等級(jí)相關(guān)性的衡量標(biāo)準(zhǔn)。在有腫瘤型DX評(píng)分的模型中，與沒(méi)有腫瘤型DX的模型相比，一致性指數(shù)（CI）為0.77（CI=0.75）（補(bǔ)充圖S2A）。然后，我們分析了患者隊(duì)列中的腫瘤DX型評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)。與白人和亞裔患者相比，黑人患者的DX型腫瘤評(píng)分具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.01）（圖1B）。與白人和亞裔患者相比，黑人患者的低癌型DX分類(lèi)比例較低，高癌型DX分型比例較高（圖1C）?；加懈吣[瘤DX型評(píng)分的黑人患者的比例為8.6%，而白人患者和亞裔患者的比例分別為6.3%和6.5%。此外，與白人（CI=0.78）和亞裔（CI=0.80）女性相比，黑人女性（CI=0.73）的腫瘤型DX評(píng)分顯示出更差的預(yù)后價(jià)值（補(bǔ)充圖S2B）。??

2.腫瘤DX評(píng)分高的患者可能受益于化療

雖然Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸是捕捉和分析線性關(guān)系的有力工具，但該模型無(wú)法捕捉非線性關(guān)系。如圖1A所示，當(dāng)對(duì)所有患者進(jìn)行分析時(shí)，接受化療與生存獲益無(wú)關(guān)，因?yàn)橹行秃透咝湍[瘤DX評(píng)分的風(fēng)險(xiǎn)比分別為2.09（95%CI:1.62-2.71）和4.42（95%CI:3.13–6.24）。缺乏益處可能是因?yàn)榫哂胁焕[瘤特征的患者更有可能接受化療。當(dāng)按照DX型腫瘤分類(lèi)對(duì)患者進(jìn)行分層時(shí)，與DX型腫瘤中、低組患者相比，DX型腫瘤高組3178名患者的風(fēng)險(xiǎn)比較低（圖2）。雖然在包括所有患者的隊(duì)列和包括白人患者的隊(duì)列中，所有組中的高腫瘤型DX評(píng)分亞組風(fēng)險(xiǎn)比都超過(guò)了1，但化療的風(fēng)險(xiǎn)比從低到中等再到高逐漸降低。這種逐步模式在所有患者和白人患者隊(duì)列中都有觀察到，但在黑人或亞裔患者隊(duì)列中沒(méi)有觀察到。

3.隨機(jī)森林生存模型確定采用化療的最佳腫瘤類(lèi)型DX評(píng)分閾值??

接下來(lái)，我們使用Oncotype DX評(píng)分、患者種族、年齡和化療狀態(tài)建立了一個(gè)隨機(jī)森林生存模型（見(jiàn)圖S1），以模擬BCSS，并在我們的49443例I期/II期、ER+、HER2?、LN?乳腺癌癥患者隊(duì)列中捕捉非線性關(guān)系。基于擬合模型，我們?yōu)槊總€(gè)患者計(jì)算了兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，即risk.yes和risk.no，以分別指示患者接受化療和未接受化療時(shí)的預(yù)測(cè)BCSS。值得注意的是，在真實(shí)數(shù)據(jù)中，患者只能接受化療或不接受化療。然而，通過(guò)利用我們擬合的隨機(jī)森林生存模型，我們可以通過(guò)重置處理變量（從是到否，反之亦然）來(lái)估計(jì)risk.yes和risk.no，同時(shí)保留所有其他變量。圖3A–D顯示了平均風(fēng)險(xiǎn)（（risk.no+risk.yes）/2）和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（risk.yes?risk.no）與腫瘤型DX評(píng)分的關(guān)系圖。當(dāng)平均風(fēng)險(xiǎn)線中的“無(wú)風(fēng)險(xiǎn)”線超過(guò)“有風(fēng)險(xiǎn)”線時(shí)，或者當(dāng)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)線超過(guò)零時(shí)，患者從化療中受益的閾值就會(huì)出現(xiàn)。隊(duì)列之間存在定性差異，包括所有患者和按患者種族分層的隊(duì)列。
為了量化這些差異并確定閾值的置信區(qū)間，我們通過(guò)隨機(jī)選擇70%的數(shù)據(jù)子集10次并確定該迭代的閾值來(lái)進(jìn)行自舉分析。對(duì)于包括所有患者在內(nèi)的隊(duì)列，確定接受化療的預(yù)測(cè)益處超過(guò)接受化療的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)的閾值出現(xiàn)在腫瘤DX評(píng)分中位數(shù)為22.47（IQR:22.40–22.99）的情況下（圖3E）。分別對(duì)白人、黑人和亞裔患者重復(fù)分析，閾值分別出現(xiàn)在腫瘤學(xué)類(lèi)型DX評(píng)分中位數(shù)為19.86（IQR:19.85–19.86）、37.24（IQR:37.05–37.52）和18.05（IQR:17.99–18.09）時(shí)，使用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)，所有比較都是顯著的（p<0.001）。根據(jù)我們的研究結(jié)果，與目前腫瘤類(lèi)型DX評(píng)分建議應(yīng)接受化療的患者組（分別為RS>25和RS>30）相比，整個(gè)隊(duì)列的患者可能從接受化療中獲益的人數(shù)增加了2.05-2.72倍，白人患者增加了2.07-4.27倍，黑人患者增加了0.42-1.93倍，亞裔患者增加了2.006-5.39倍（圖3F）。

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