導(dǎo)讀

2005年，加州大學(xué)伯克利分校的Conboy夫婦（Irina Conboy &Michael Conboy）在抗衰的研究中萌生了一個“類似邪教”的新想法：“換血”！通過怪誕的“小鼠縫合”實驗，他們發(fā)現(xiàn)了衰老能在衰鼠和幼鼠之間“呼叫轉(zhuǎn)移”[1]。

如今17年過去，Conboy夫婦依舊奮斗在研究“換血抗衰”的第一線上，而他們精心研究的產(chǎn)物“換血抗衰”，經(jīng)過眾多科學(xué)家在數(shù)十年的研究中，也繼續(xù)蓬勃生長。

在科學(xué)研究的領(lǐng)域，從一開始的“青春因子”理論，科研工作者們猜測年輕老鼠的血液中有維持青春的“關(guān)鍵因子”，到后來的“血液稀釋”學(xué)說，又有猜測，說是將老年血液中的“臟東西”稀釋了才得以緩解衰老[2]，眾說紛紜，無一定論。

而站在抗衰極客的角度，“換血抗衰”則發(fā)展成了一場“生命狂歡”，在看不到的地方，富豪將年輕人的血液輸進(jìn)自己的血管，以追求可能的“延壽”。

“換血”真的有用嗎？“換血抗衰”里究竟是藏著“長生”的鑰匙，還是考驗人性的“潘多拉”？近日，Conboy夫婦聯(lián)合巴克衰老所的抗衰大牛、衰老細(xì)胞研究領(lǐng)域的權(quán)威專家Judith Campisi，在《Nature》子刊上發(fā)表文章，共同探究“換血抗衰”背后的“真相”[3]。

在2021年的一項針對大腦的小研究中，Conboy在“稀釋臟東西抗衰”的努力方向上卻意外找到了一條“岔路”：衰老相關(guān)分泌表型SASP。通過稀釋外周血中的SASP，能夠減少老年大腦中的經(jīng)典衰老信號SA-βGal的表達(dá)[4]。

圖注：當(dāng)稀釋了外周血中的SASP，大腦的SA-βGal表達(dá)大幅下降[4]

這條“岔路”的出現(xiàn)為Conboy提供了新的思路，于是他們就拉上了SASP領(lǐng)域的開創(chuàng)者Judith Campisi展開了研究。

在前期的細(xì)胞實驗工作中他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)把老年鼠血清和年輕鼠血清按1:1混合，再用來培養(yǎng)年輕鼠的細(xì)胞，培養(yǎng)出來細(xì)胞的表型卻和全部用老年鼠血清培養(yǎng)的一樣，衰老程度大大增加。可見在同等體積的條件下，老年血清占絕對的“主導(dǎo)地位”。

圖注：老年血清在“混合血清”中占主導(dǎo)地位，一樣能誘導(dǎo)衰老標(biāo)志的表達(dá)

稀釋不起作用？Conboy夫婦于是迅速調(diào)整了方向，偏向了SASP的“幕后主使”：衰老細(xì)胞，于是聚焦衰老細(xì)胞的“換血抗衰”研究因運(yùn)而生。

隨著年齡的增長，生物體內(nèi)的衰老細(xì)胞不斷增加，這些細(xì)胞不僅停止增殖不能貢獻(xiàn)新細(xì)胞出來，還要通過分泌SASP（促炎性因子等）來“感染”周圍的細(xì)胞，誘導(dǎo)“二次衰老”[5]。

在正式開始探究衰老細(xì)胞和“衰老轉(zhuǎn)移”之間的關(guān)系之前，研究人員先去明確了老年小鼠血液中復(fù)雜的和衰老細(xì)胞相關(guān)的衰老表型：SASP、SA-β-gal、p16INK4a的表達(dá)以及細(xì)胞增殖的大幅減少。

圖注：老年小鼠血液中的顯著衰老表型

在這些指標(biāo)的基礎(chǔ)上，研究人員就正式開始了衰老細(xì)胞和“衰老轉(zhuǎn)移”的互作研究。

將一只老年小鼠（約等于人類78歲）總血量的7.5%輸注給一只年輕的小鼠（約等于人類7歲），2周后發(fā)現(xiàn)，才3周大的baby鼠就出現(xiàn)了“渾身乏力”（骨骼肌功能下降）、“肝腎虧損”（肝功能下降、腎小管損傷等）的情況。

再仔細(xì)檢測被輸血幼鼠的血液情況，的確出現(xiàn)了那些衰老細(xì)胞相關(guān)的衰老表型：SASP、SA-β-gal……

圖注：接受老年小鼠血液2周后的年輕小鼠

3周幼鼠哭唧唧變“老頭”，這其中衰老細(xì)胞的“功勞”不容忽視。既然鎖定了“兇手”衰老細(xì)胞，科研者們迅速“出警”，“重拳出擊”。

找到了關(guān)鍵因素“衰老細(xì)胞”，研究者們就開始思考，消滅掉衰老細(xì)胞，是不是就能挽回幼鼠老化的步伐呢？

于是他們?yōu)橛资鬁?zhǔn)備了2套備選套餐：經(jīng)典達(dá)沙替尼+槲皮素（DQ）和新興ABT-263，看這兩種衰老細(xì)胞清除套餐能否扭轉(zhuǎn)幼鼠的衰老。

首先出場的是經(jīng)典DQ套餐。老年小鼠在貢獻(xiàn)血液的2周前，先接受4次5 mg/kg體重達(dá)沙替尼+50 mg/kg體重槲皮素的治療，再輸血給幼鼠。

神奇的事情發(fā)生了，和前一批的“倒霉”幼鼠相比，這一批幼鼠肌肉也不乏了，肝也不虛了，身體倍兒棒！

在這些接受了老年鼠血液的幼鼠身上，研究者們也從基因和蛋白兩個角度驗證了衰老細(xì)胞的清除帶來的影響：SASP等衰老表型的表達(dá)沒有因為輸血而上升。

圖注：DQ治療對“衰老轉(zhuǎn)移”的阻斷

為了避免因為DQ不給力造成實驗偶然性的可能，研究人員又用另一款衰老細(xì)胞清除藥ABT-263重復(fù)了實驗。

和DQ的效果相似，幼鼠避免了“2周變老頭”的悲慘命運(yùn)，甚至在肝臟和肌肉上，ABT-263還貼心地解決了更多衰老問題：肝功能下降、結(jié)蛋白陽性的肝星狀細(xì)胞增加、骨骼肌松弛率下降，跑步跑不遠(yuǎn)等。

同樣，幼鼠的表型在基因和蛋白水平上都沒有衰老傾向，SASP等消失無蹤。

圖注：ABT治療也對“衰老轉(zhuǎn)移”進(jìn)行阻斷

至此，衰老細(xì)胞被清除了，“轉(zhuǎn)移通道”被關(guān)閉了，年輕的表型又“占領(lǐng)”幼鼠了。研究人員成功解決了“衰老轉(zhuǎn)移”的問題，而這也為“換血術(shù)”未來的發(fā)展提供了新的思路。

找原理當(dāng)然是為了更好的應(yīng)用，衰老細(xì)胞及其在“衰老轉(zhuǎn)移”中所發(fā)揮作用的發(fā)現(xiàn)，無疑是為“換血抗衰”提供了更多的理論支持。

知道大家其實更關(guān)心“換血”是否能夠“抗衰延壽”的問題，這項研究也“淺”做了一下把年輕鼠血液輸注到老年鼠體內(nèi)的實驗。

接受了幼鼠的血液之后，老年鼠的確表現(xiàn)出了骨骼肌脂質(zhì)減少和纖維增加、易疲勞性降低和耐力增加等“年輕態(tài)”的表現(xiàn)，手腳都麻利了起來。

圖注：接受了年輕血液的老年鼠骨骼肌“煥發(fā)新生”

但是同時，研究人員也更多地發(fā)現(xiàn)了“換血術(shù)”的局限性。

首先是腎臟衰老的問題。幼鼠在接受吃了DQ的老年鼠血液之后，沒有出現(xiàn)衰老相關(guān)表型，肌肉和肝臟方面也沒有“老化”，但是幼鼠“腎虛”的問題沒有解決，它們的血尿素氮水平、肌酸水平（腎功能評估指標(biāo)）以及腎臟的病理變化情況仍然呈現(xiàn)出老年鼠的樣子。

即使換了一種衰老細(xì)胞清除藥ABT-263，幼鼠“腎虛”的問題依然存在，看來只要接受了老年小鼠的血液，不管清沒清過衰老細(xì)胞，幼鼠這輩子都不可能做一只“真雄鼠”了（本實驗中采用的實驗動物均為雄鼠）。

圖注：幼鼠的腎臟衰老不可逆轉(zhuǎn)

同時研究人員們又想，既然清除衰老細(xì)胞能讓接受血液的幼鼠避免“早衰”，那能不能把老年鼠的血液抽出來，清除衰老，再輸給老年鼠，達(dá)到另外一種意義上的“換血抗衰術(shù)”呢？

可惜的是結(jié)果并不理想。用ABT-263處理老年小鼠血液后再輸給老年鼠，2周過去了，老年鼠還是老年鼠，不論是在衰老標(biāo)記物上，還是在肌肉/肝/腎功能上都還是“曾經(jīng)那個老年鼠，沒有一絲絲改變”。

圖注：清除衰老細(xì)胞后老年血液再輸給老年鼠，并不能改善老年鼠的衰老表型

這項結(jié)果一下子又把“換血抗衰術(shù)”打回了原型：衰老細(xì)胞很重要，但是在老年個體的全身環(huán)境中，還存在著與衰老細(xì)胞無關(guān)的因素有待發(fā)現(xiàn)。

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從時興的“換血抗衰術(shù)”出發(fā)，本實驗發(fā)現(xiàn)了“衰老轉(zhuǎn)移”過程中的一個關(guān)鍵因素：衰老細(xì)胞，但是卻并不能挽救“換血抗衰術(shù)”黑紅不一的局面。

在實行“抽取年輕人血液換取老年人延壽”這個方法可能性極低的前提下，“換血抗衰術(shù)”想要成為幫助大多數(shù)人健康延壽抗衰的手段，則需要更多的研究來提升其可行性、有效性和安全性。

但是相信，在Conboy夫婦、Judith Campisi等一眾抗衰領(lǐng)域大牛的不懈努力下，“換血抗衰術(shù)”這個看似“離經(jīng)叛道”的抗衰手段終有一日會走進(jìn)老年人的生活，為人類健康延壽貢獻(xiàn)力量。

本研究題為《Systemic induction of senescence in young mice after single heterochronic blood exchange》，發(fā)表于權(quán)威雜志《Nature》旗下子刊《Nature Metabolism》。通訊作者為加州大學(xué)伯克利分校教授Irina M. Conboy和巴克衰老研究所教授 Judith Campisi，第一作者為Ok Hee Jeon。研究由本研究得到了韓國大學(xué)醫(yī)學(xué)研究格倫基金會的博士后獎學(xué)金、韓國國家研究基金資助項目、授予巴克老齡化研究所的豌豆慈善信托基金、美國國立衛(wèi)生研究院的資助。

—— TIMEPIE ——

參考文獻(xiàn)

[1] Conboy, I. M., Conboy, M. J., Wagers, A. J., Girma, E. R., Weissman, I. L., & Rando, T. A. (2005). Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. Nature, 433(7027), 760–764. https://doi.org/10.1038/nature03260

[2] Mehdipour, M., Mehdipour, T., Skinner, C. M., Wong, N., Liu, C., Chen, C. C., Jeon, O. H., Zuo, Y., Conboy, M. J., & Conboy, I. M. (2021). Plasma dilution improves cognition and attenuates neuroinflammation in old mice. GeroScience, 43(1), 1–18. https://doi.org/10.1007/s11357-020-00297-8

[3] Jeon, O. H., Mehdipour, M., Gil, T. H., Kang, M., Aguirre, N. W., Robinson, Z. R., Kato, C., Etienne, J., Lee, H. G., Alimirah, F., Walavalkar, V., Desprez, P. Y., Conboy, M. J., Campisi, J., & Conboy, I. M. (2022). Systemic induction of senescence in young mice after single heterochronic blood exchange. Nature metabolism, 10.1038/s42255-022-00609-6. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s42255-022-00609-6

[4] Mehdipour, M., Mehdipour, T., Skinner, C. M., Wong, N., Liu, C., Chen, C. C., Jeon, O. H., Zuo, Y., Conboy, M. J., & Conboy, I. M. (2021). Plasma dilution improves cognition and attenuates neuroinflammation in old mice. GeroScience, 43(1), 1–18. https://doi.org/10.1007/s11357-020-00297-8

[5] Furman, D., Chang, J., Lartigue, L., Bolen, C. R., Haddad, F., Gaudilliere, B., Ganio, E. A., Fragiadakis, G. K., Spitzer, M. H., Douchet, I., Daburon, S., Moreau, J. F., Nolan, G. P., Blanco, P., Déchanet-Merville, J., Dekker, C. L., Jojic, V., Kuo, C. J., Davis, M. M., & Faustin, B. (2017). Expression of specific inflammasome gene modules stratifies older individuals into two extreme clinical and immunological states. Nature medicine, 23(2), 174–184. https://doi.org/10.1038/nm.4267