理想的腫瘤治療既要破壞原發(fā)腫瘤，又要提高腫瘤微環(huán)境的免疫原性，以達到良好的抗腫瘤免疫效果。為此，中山大學毛宗萬設(shè)計了一種錨定碳酸酐酶IX (CAIX)的錸(I)光敏劑，命名為CA-Re，不僅能在低氧下高效地進行I型和II型光動力治療(PDT)，而且可通過誘導(dǎo)gasdermin D (GSDMD)介導(dǎo)焦亡，有效刺激腫瘤免疫原性。CA-Re能同時破壞和自我報告膜完整性的丟失。促進樹突狀細胞(dendritic cells, DCs)的成熟和抗原呈遞，并在體內(nèi)充分激活T細胞依賴的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，最終在消滅原發(fā)腫瘤的同時消滅遠端腫瘤。而CA-Re是第一個基于金屬絡(luò)合物的焦亡誘導(dǎo)劑，這一研究為腫瘤的金屬免疫治療提供了一個新的角度。

隨著免疫檢查點阻斷療法(ICB)在一些晚期癌癥中的臨床成功，免疫治療引起了廣泛的關(guān)注。然而，其對惡性腫瘤如三陰性乳腺癌(mTNBC)和結(jié)直腸癌的治療效果受到非免疫原性腫瘤微環(huán)境的嚴重限制。近年來，有大量的證據(jù)表明光動力療法(PDT)后會產(chǎn)生免疫刺激，提示它是一種潛在的免疫原性治療方法。PDT是一種利用光和無毒光敏劑通過氧依賴途徑(type-II)產(chǎn)生單線態(tài)氧(1O2)，或通過氧不依賴途徑(type-I)產(chǎn)生其他活性氧(ROS)，以時間和空間選擇性破壞腫瘤組織的無創(chuàng)臨床治療方法。在某些情況下，PDT可以誘導(dǎo)細胞釋放損傷相關(guān)分子 (DAMPs)，從而增強癌細胞的免疫原性并激活全身適應(yīng)性免疫反應(yīng)。然而，大多數(shù)光敏劑必須與ICB聯(lián)合使用(如抗CTAL4、抗PD-L1)才能達到較好的抗腫瘤免疫效果，但成本高，副作用嚴重。其缺乏普遍性和有效性的原因主要在于: (1) 腫瘤缺氧嚴重限制了PDT的效率，促進了免疫抑制; (2) PDT通常誘導(dǎo)細胞凋亡，由于緩慢或甚至不釋放DAMPs，其免疫原性較差。因此，為了實現(xiàn)有效的抗腫瘤免疫，迫切需要能夠在缺氧條件下實現(xiàn)高PDT效率并以高免疫原性誘導(dǎo)細胞死亡而不是凋亡的新型光敏劑。細胞焦亡是一種獨特的程序性細胞死亡形式。炎性caspases裂解gasdermin D (GSDMD)被認為是介導(dǎo)焦亡的關(guān)鍵事件，其釋放N-末端結(jié)構(gòu)域(GSDMD- N)與膜磷脂結(jié)合并在細胞膜上鉆孔。結(jié)果，細胞膜的滲透電位被破壞，導(dǎo)致細胞腫脹、細胞膜破裂和炎癥因子(如IL-1β、IL-18)的快速釋放。研究發(fā)現(xiàn)，由焦亡引起的炎癥反應(yīng)能激發(fā)較強的抗腫瘤免疫，增強ICB的療效。因此，焦亡為高免疫原性光敏劑的設(shè)計提供了新的方向。

由于CAIX是一種跨膜蛋白，僅在腫瘤而非正常組織中過表達。其轉(zhuǎn)錄受缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)的調(diào)控。作者設(shè)計了一個含有苯磺酰胺尾部的吡啶基配體，這是CAIX結(jié)合鋅活性中心常用的部分。然后將該單齒配體與脫氯的Re(CO)3(N^N)Cl前體在四氫呋喃中反應(yīng)合成新型光敏劑CA-Re，然后通過柱層析(CH2Cl2/CH3OH)純化。經(jīng)表征和性質(zhì)結(jié)果表明，CA-Re具有優(yōu)良的光穩(wěn)定性，即使輻照后也不釋放吡啶配體。此外CA-Re擁有CAIX錨定和干預(yù)能力,使其能夠固定在細胞膜上，在一定程度上緩解腫瘤缺氧。這促進了膜上原位ROS的產(chǎn)生和脂質(zhì)的過氧化，最終在缺氧條件下表現(xiàn)出極高的PDT效率(納摩爾水平的光毒性)，并有效地引發(fā)gasdermin D介導(dǎo)的焦亡。在此過程中，CA-Re引起并自我報告細胞膜完整性的喪失。因此，一系列炎癥因子和DAMPs在治療部位迅速釋放，刺激樹突狀細胞成熟和抗原提呈，最終在體內(nèi)激活T細胞依賴的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，在破壞原發(fā)腫瘤的同時抑制遠端腫瘤的生長。

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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202115800

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