單一靶點的免疫檢查點抑制劑（CPI）在EBV相關鼻咽癌（NPC）治療中的活性有限。雙重CPI在實體癌中顯示出抗腫瘤活性增加的趨勢。在這項單臂II期試驗（NCT03097939）中，40名既往化療失敗的復發(fā)/轉移的EBV陽性NPC患者，接受納武利尤單抗（3mg/kg ，Q2W）和伊匹木單抗（1mg/kg，Q6w）。主要終點為最佳總體反應率（BOR），次要終點為PFS、臨床獲益率、不良事件、反應持續(xù)時間、進展時間、總生存期（OS）。 圖1. 臨床試驗和患者隊列的詳細信息。a試驗方案概述。bConsort圖。

同期放化療是局部晚期鼻咽癌的標準治療，但鼻咽癌一旦出現(xiàn)復發(fā)或轉移，患者的生存預后顯著下降。近年來，免疫治療在鼻咽癌，尤其是復發(fā)轉移性鼻咽癌的治療中取得了重要突破（

個人延伸：免疫聯(lián)合化療對比標準GP方案一線治療晚期鼻咽癌的III期CAPTAIN-1ST研究、JUPITER-02、RATIONALE-309研究接連取得陽性結果

）。 過去三十年來，盡管中位無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）較短，但對于進展后的挽救性化療的建議一直沒有改變。在挽救治療階段引入單一抗PD-1/PD-L1藥物，整體反應率超過20%。然而，與R/M頭頸鱗狀細胞癌不同，與化療相比，這種在鼻咽癌患者中觀察到的一定療效并沒有帶來生存益處。然而，盡管單一抗PD-1藥物斯巴達珠單抗(spartalizumab，PDR001，諾華)并不優(yōu)于聯(lián)合化療，但高達17%隨機分組患者使用斯帕替珠單抗后實現(xiàn)了超過12個月的持久疾病控制。能夠事先使用響應生物標志物預測這種患者群體至關重要，以確定哪些患者會從免疫檢查點阻斷治療中獲益。

盡管PD-L1在鼻咽癌廣泛表達，但PD-L1的表達與鼻咽癌患者對PD-1/PD-L1阻斷的反應并不相關，這一點與非小細胞肺癌或頭頸鱗狀細胞癌不同。

此外，對鼻咽癌的基因組特征分析顯示，其突變負荷較低，沒有顯著的致癌驅動基因，因此這些特征不能作為反應的生物標志物。 來自其他實體瘤的最新數(shù)據(jù)表明，雙重PD-1/CTLA-4抑制可能通過促進外周T細胞的動員和Tregs（調節(jié)性T細胞）的下調來改善單一免疫檢查點抑制劑的活性。而Tregs在NPC中尤其相關，這是因為，

NPC被包含CD8、CD4、FOXP3陽性Treg淋巴細胞充分浸潤。

PD-1/CTLA-4聯(lián)合抑制已被證明對幾種腫瘤類型有效，改善了腫瘤患者對單劑ICB治療的反應效果，目前已成為惡性黑色素瘤和腎細胞癌的標準治療方法。 在這項II期研究中，我們證明納武利尤單抗和伊匹木單抗的組合即使在一線化療進展后的R/M NPC患者中仍然是有效的。鑒于需要識別潛在的生物標志物并了解腫瘤反應的基礎，我們分析了治療前（稱為預處理）和治療開始后4-6周（稱為治療時）獲得的血液樣本和配對活檢（如可行）。

圖2.患者反應和結果數(shù)據(jù)。a試驗隊列中反應的范圍和深度，患者瀑布圖（上圖）和腫瘤大小隨時間的變化（下圖）?；疑珵椴豢稍u估（NE）、藍色為疾病進展（PD）、紅色為部分反應（PR），黃色為疾病穩(wěn)定（SD）。n＝40。b試驗隊列的無進展（頂部）和總生存率（底部）。n＝40。

圖3.通過全外顯子組測序，治療前血漿循環(huán)EBV-DNA水平和腫瘤的突變景觀

圖5. 通過Nanostring和多重IHC/IF染色進行細胞類型分析。如圖底部所示，（a）Treg與TILS、（b）CD8與衰竭CD8、（c）總TILS和（d）CD8對Treg的細胞類型分析得分（如使用Nanostring IO360確定的），通過治療前（左）和治療中（右）樣本之間的結果比較。治療前=22（nPR=8，nSD=6，nPD=7），治療時=19（nPR=8，nSD=6，nPD=5），生物獨立性；雙側Mann-Whitney U型檢驗，經(jīng)多次比較調整后，顯示了方框圖，方框表示四分位數(shù)，中位數(shù)在中間，胡須分別畫在下四分位數(shù)和上四分位數(shù)1.5的四分位數(shù)范圍內的最低點和最高點。每個點代表一個單獨的樣本。（e） 在2個獨立實驗中對17名患者的代表性圖像進行DAPI（藍色）、PD-1（青色）、FOXP3（橙色）、CD39（綠色）、TCF1（紅色）、CD8（黃色）、CTLA-4（品紅色；放大200倍）染色。f PD-1+CTLA-4?CD8+和PD-1?CTLA-4+CD8+細胞占總CD8細胞比例的定量。Tukey的測試，針對多重比較進行了調整。數(shù)據(jù)以SD的平均值表示。nPR=7，nSD=6，nPD=4。每個點代表一個單獨的樣本。g（f）中描述的表達PD-1或CTLA-4的組合CD8亞群的代表性圖像。 h PD-1/CTLA-4評分與TTP的相關性。n=17，Spearman相關系數(shù)r=0.609，p=0.0094。每個點代表一個單獨的樣本。

BOR為38%，mPFS為5.3個月，mOS為19.5個月。

這種療法耐受性良好，需要停藥的與治療相關的不良事件較少。

生物標志物分析顯示，PD-L1表達或腫瘤突變負荷與結果無相關性。

雖然BOR未達到預設值，但

血漿EBV-DNA滴度低（<7800 IU/ml）的患者有更好的反應和PFS的趨勢

。治療前和治療中腫瘤活檢的深層免疫表型顯示適應性免疫反應的早期激活，這導致在患者出現(xiàn)任何臨床明顯反應之前，響應者中都有T細胞毒性。

免疫亞群分析還鑒定了表達PD-1和CTLA-4的特異性CD8亞群，這些亞群預測NPC對聯(lián)合免疫檢查點阻斷的反應。

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——鼻咽癌——

鼻咽癌是中國高發(fā)腫瘤之一。放射治療是治療早期鼻咽癌的主要方法，但大約20%-37%的患者會出現(xiàn)局部復發(fā)或者遠處轉移。復發(fā)或轉移鼻咽癌的治療手段非常有限，在一線含鉑類化療失敗后，尚缺乏標準治療方案。對于二線及以上化療后進展的患者，目前也缺乏有效安全的治療選擇。

而研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌的腫瘤常表現(xiàn)為PD-L1高表達和大量腫瘤浸潤淋巴細胞，這意味著，鼻咽癌患者很可能從免疫治療中獲益。隨著醫(yī)保控費威力越來越大，傳統(tǒng)的off-label推廣將不太有生存空間，所以，適應癥之爭愈演愈烈。這時候，進攻就是最好的防守，用在小適應癥上的腫瘤免疫治療之爭最合適不過了。鼻咽癌一旦出現(xiàn)復發(fā)或轉移，患者的生存預后顯著下降。近年來，免疫治療在鼻咽癌，尤其是復發(fā)轉移性鼻咽癌的治療中取得了重要突破。目前，免疫單藥，包括卡瑞利珠單抗和特瑞普利單抗，已在國內獲批用于晚期鼻咽癌患者的三線或三線以后治療。為進一步提高免疫治療的療效，免疫治療前移勢在必行，免疫聯(lián)合治療模式的探索也在不斷進行中。目前，一線PD-1聯(lián)合化療已經(jīng)取得多項III期研究陽性結果，未來也期待PD-1/CTLA-4雙免疫是否能夠在一線治療中取得更亮眼的數(shù)據(jù)。