——快 訊——

9月6日晚，國家醫(yī)保局發(fā)布印發(fā)通知，公布已通過初步形式審查的2022年國家醫(yī)保目錄，共涉及344個品種。其中目錄外的計劃新進品種199個。最被外界關(guān)注的肯定是目前腫瘤免疫治療賽道的明星產(chǎn)品的最新動態(tài)，藥明巨諾的CAR-T產(chǎn)品瑞基奧侖賽，康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗產(chǎn)品卡度尼利單抗、羅氏的HER2靶點ADC藥物恩美曲妥珠單抗等都進入初步的名單列表之內(nèi)。而同樣備受關(guān)注的是默沙東的帕博利珠單抗、百時美施貴寶的納武利尤單抗，為了維護全球市場的價格的穩(wěn)定，并沒有出現(xiàn)在初審名單內(nèi)。銷量占據(jù)大頭的K藥和O藥沒有進入醫(yī)保的動力還能預(yù)想到，而急需市場份額的阿斯利康的度伐利尤單抗和羅氏的阿替利珠單抗也沒有進入初審名單。反倒是國內(nèi)的一眾PD-1單抗在大的癌種適應(yīng)癥上進行殊死搏斗。足見在腫瘤免疫賽道，占據(jù)全球優(yōu)勢的外企免疫檢查點抑制劑，還是有足夠的底氣面對未進醫(yī)保的后果。而出海不利的國內(nèi)眾多Biotech企業(yè)的免疫檢查點抑制劑，則必須力爭國內(nèi)大癌種的醫(yī)保適應(yīng)癥，才能在當(dāng)下高度內(nèi)卷的國內(nèi)腫瘤特藥市場維系下去。同時，占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢的CART領(lǐng)域的瑞基奧侖賽、雙抗賽道的卡度尼利單抗、ADC領(lǐng)域的恩美曲妥珠單抗，為何也都進入到醫(yī)保初審名單內(nèi)呢？

我個人的觀點，面對第三代ADC藥物DS-8201的強勢來襲，第二代ADC的恩美曲妥珠單抗，先后大幅度降價兩次（DS-8201申請中國上市，T-DM1降價應(yīng)對，羅氏與阿斯利康的天王山之戰(zhàn)），恩美曲妥珠單抗的下一步肯定是期望進入醫(yī)保，高筑墻，抵御DS-8201國內(nèi)上市對其的沖擊。而國產(chǎn)的CART領(lǐng)域的瑞基奧侖賽、雙抗賽道的卡度尼利單抗，則是有更多的自信增強的因素在內(nèi)，也是容易形成正面典型例子的里程碑事件，自然是一路綠燈。

而這無疑也再次將創(chuàng)新藥與醫(yī)保支付之間的矛盾陳列在大眾面前，這也是橫亙在發(fā)達國家民眾與政府福利之間的鴻溝。再次以之前的一篇文章內(nèi)容總結(jié)兩者之間的攻防矛盾。

——腫瘤，醫(yī)保不能承受之重——

生活中，看似免費的、公利的，相較于昂貴的、私立的，效率和服務(wù)必然是低下的。在奢侈品和平價品領(lǐng)域，不同的群體會自我進行人群的設(shè)定，互不干擾。而醫(yī)療，從很多角度來說，也是一種商品，必然遵循這種規(guī)律。只是牽扯到生命、健康、疾病等大愛字眼上，全商業(yè)化的運作又過于功利，遂也成為國家贈予公民的部分福利。早期高速發(fā)展階段，享受人口紅利狀態(tài)之下，醫(yī)療體系運轉(zhuǎn)的高效能夠有效彌補免費醫(yī)療的利空，而隨著老齡化和經(jīng)濟的衰退，醫(yī)療體系左支右絀的尷尬處境一定會來到。

在眾多困擾人類的疾病中，癌癥，一直都是影響醫(yī)療福利體系運轉(zhuǎn)的攔路石。

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布了 2020 年全球最新癌癥負擔(dān)數(shù)據(jù)。預(yù)估數(shù)據(jù)顯示，2020 年全球新發(fā)癌癥病例 1929 萬例，其中男性 1006 萬例，女性 923 萬例；2020 年全球癌癥死亡病例 996 萬例，其中男性 553 萬例，女性 443 萬例。2020 年中國新發(fā)癌癥病例 457 萬例，其中男性 248 萬例，女性 209 萬例，2020 年中國癌癥死亡病例 300 萬例，其中男性 182 萬例，女性 118 萬例。癌癥成為各個國家，特別是中國，主要應(yīng)該考量的疾病類型。從《健康中國2030發(fā)展規(guī)劃綱要》到拜登的兩次提出癌癥登月計劃，也足以看出當(dāng)下企業(yè)研發(fā)的熱點疾病正是腫瘤，更明確的說法是惡性腫瘤。如何有效降低腫瘤疾病治療藥品的價格，自然是最直接有效的維系醫(yī)療體系運轉(zhuǎn)的方式，鑒于美國對于原料藥（API）和仿制藥的依賴，川普當(dāng)初上任以后，開始注重與美國本土藥企的博弈，柯達轉(zhuǎn)型做仿制藥、聯(lián)邦醫(yī)保計劃（Medicare）?根據(jù)藥品全球低價重新談判等事件，都是明顯的例子。后期雖然拜登主政以后，開啟創(chuàng)新藥的扶植計劃，但也樂享一些川普醫(yī)改方面的政治遺產(chǎn)。仿制藥價格好降，畢竟專利失效以后，對原研企業(yè)已經(jīng)給予了一定的市場紅利，但創(chuàng)新藥的價格牽扯著藥企的研發(fā)成本和利潤期待，如果一刀切的降低價格，長久肯定是不利于企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新的，也最終會導(dǎo)致腫瘤疾病的研究處于滯后狀態(tài)。而高昂的售價如何保障患者的可及，從倫理角度來說，價格猶如企業(yè)創(chuàng)新的達摩克里斯之劍，可咸可甜。

寫到此，腦海中浮現(xiàn)的是鐵血首相俾斯麥提出的大國外交戰(zhàn)略，矛盾均勢三國聯(lián)盟理論，兩方的爭執(zhí)終究難以制衡。藥價的設(shè)定也是如此，我們最不能忽視的是患者的獲益，這部分人雖然相較于醫(yī)療機構(gòu)和企業(yè)，輿論處于弱勢，但卻是一切存在的核心。

——以患者為核心，以臨床價值為導(dǎo)向的研發(fā)創(chuàng)新——

這句話的提出，并非是站在宇宙中心呼喚愛的泛泛而談，如若具體展開來講，我覺得首先要解決的是創(chuàng)新的評判及FIC產(chǎn)品的定價問題。有太多的me-too甚至me-worse的產(chǎn)品被包裝美化成First-in-class的產(chǎn)品，這些產(chǎn)品如若定為創(chuàng)新產(chǎn)品，享受政策紅利，無疑是對眾多創(chuàng)新企業(yè)巨大的利空，冷板凳沒人愿做了，都走改良的捷徑。不僅對醫(yī)療體系的運轉(zhuǎn)徒增包袱，且不利于創(chuàng)新體系的建設(shè)。這里首先需要解決的是評審機構(gòu)審評的實力，且在自身人員不足情況下，如何保證借助外力的公平性。第二個難題，也是最核心的，如若企業(yè)真真正正搞出的創(chuàng)新產(chǎn)品，想要享受高價的利潤回報，這個需求如何滿足？

CDE的改革持續(xù)加力

首先解決第一個問題，2015 年 7 月 22 日，食藥監(jiān)發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，掀起了查處藥物臨床試驗數(shù)據(jù)造假的「7·22 核查風(fēng)暴」。2015年也是自己畢業(yè)入行的第一年，記憶尤深。效果立竿見影，一年的時間，從品種撤回情況來看，公示的 1622 個品種中，主動撤回的注冊申請 317 個，占 20%。申請減免臨床試驗等不需要提交的注冊申請 193 個，占 12%。申請人既未提交自查資料也未主動撤回的注冊申請 10 個，多個申請人共同申報但撤回意見不一致的申請 8 個，已有 30 個注冊品種不予批準。

除了高壓威懾，讓申請人主動撤回數(shù)據(jù)造假的申請，減少工作量外，也開始著手加速審批流程。緊接著，不到一個月的時間，2015 年 8 月 18 日，《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》出臺，藥改大幕徐徐拉開。

而讓業(yè)界更加膽寒的是一致性評價的開始。2016 年 2 月，國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》，提高仿制藥評審標準，要求仿制藥必須「與原研藥品質(zhì)量和療效一致」?，F(xiàn)在所進行的醫(yī)藥營銷終端的改革都可最早追溯到這里。

而報道較多的還有2015 年 11 月頒布的《關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關(guān)問題的決定》，在北京、天津等 10 個?。ㄊ校╅_展藥品上市許可持有人制度試點，試點期限為 3 年。而藥品上市許可持有人（MAH）制度使得“上市許可”與“生產(chǎn)許可”分離，?上市許可的持有人可以將自己的產(chǎn)品委托給其他人生產(chǎn)，自己只需要負責(zé)研發(fā)，不再需要在生產(chǎn)環(huán)節(jié)投入巨大資源，也能持續(xù)獲利。這一政策可謂直接當(dāng)時醫(yī)藥創(chuàng)新的痛點，好評如潮。

多年的持續(xù)改革，成效明顯。2020年CDE公布了2020年度藥品審評報告，藥審中心完成需技術(shù)審評的8606件注冊申請中，完成新藥臨床試驗（IND）申請審評1561件，較2019年增長55.94%；完成新藥上市申請（NDA）審評289件，完成仿制藥上市申請（ANDA）審評1700件；完成仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價（以下簡稱一致性評價）申請（以補充申請途徑申報）1136件，較2019年增長103.22%；完成補充申請技術(shù)審評3250件，較2019年增長24.19%。

創(chuàng)新產(chǎn)品的劃定

對于產(chǎn)品的創(chuàng)新性，自然容易走入公婆兩說的尷尬境地，在很多場報告中我們也看到下面的表格，按照腫瘤目前的治療手段，簡明扼要的進行創(chuàng)新程度及方向的羅列。正如我們現(xiàn)在提到的卡脖子關(guān)鍵技術(shù)的羅列，讓企業(yè)明確知曉研發(fā)創(chuàng)新的方向。不至于出發(fā)時已經(jīng)處于落后賽道。

手術(shù)
精準定位，示蹤劑(前哨淋巴結(jié)示蹤、腫瘤組織顯影)
放療
內(nèi)放射治療：釔90，診療一體化(單抗/多肽+同位素)化療
更富集、更精準：脂質(zhì)體、納米膠束、ADC藥物靶向治療
持續(xù)緩解、應(yīng)對耐藥、解決難以成藥：TKI(一代、二代、三代、)
免疫治療
多樣化：單免、雙免、；細胞治療、；全方位：微環(huán)境（腫瘤細胞，免疫細胞）

這種方向的引導(dǎo)，也是時代呼喚創(chuàng)新的剛性需求，不會以過去幾年異軍突起的Biotech企業(yè)現(xiàn)在的市場行情冷淡而轉(zhuǎn)變。在時代價值回調(diào)的大背景之下，各行業(yè)都會回溯到各行業(yè)存在的原始初衷。醫(yī)生就是治病救人，按疾病診療路徑規(guī)范化診治；飯店就是口碑營銷，讓下行期已經(jīng)干癟的錢包仍然愿意打牙祭；教師必然是傳道授業(yè)解惑，而非教育貴族化私享化；藥企必然是提供優(yōu)質(zhì)藥品供應(yīng)，以臨床試驗設(shè)計為精準患者人群畫像，卷的核心還是產(chǎn)品。

此時，我們必然會陷入到大家耳熟能詳?shù)乃伎?，就是以?nèi)卷的PD-1為例，低垂的果實競爭激烈，未來的創(chuàng)新之爭在于如何獲得更高位置的果實。緊隨而來的討論就是自我研發(fā)還是license-in，或者兩種方式并存？在基石藥業(yè)|創(chuàng)新藥商業(yè)化運作模式的突破者一文中就創(chuàng)新企業(yè)的可參考的范例進行了梳理。當(dāng)然，基石藥業(yè)當(dāng)下最重要的事務(wù)肯定是保證團隊的穩(wěn)定和凝心聚力。但從創(chuàng)新藥的上市速度，自研和licensce-in并舉的研發(fā)策略，以及創(chuàng)新藥的商業(yè)化運作和地方保險目錄的運作，都堪稱行業(yè)典范，有興趣的可以移步上述鏈接觀看。

——總結(jié)——

這個時代，逐步由草莽英豪時代向認知變現(xiàn)時代進行嬗變，如何在波詭云譎的時代中找到志同道合的同行者，共同抵御行業(yè)的內(nèi)卷，提升自身及團隊和企業(yè)的護城河，是尚未躺平，依然愿意奮進的企業(yè)首要考量的問題。隨著醫(yī)藥行業(yè)集采的執(zhí)行，仿制藥的一眾企業(yè)也感受到寒冬，而創(chuàng)新藥雖然近期也感受到資本逐步理性之后回調(diào)的殘酷，但對于創(chuàng)新藥的扶持是大勢所趨。基于醫(yī)保資源的有限與創(chuàng)新藥支付之間的硬博弈，商業(yè)保險及各城市推動的補充醫(yī)療險已經(jīng)迎來新一波的時代發(fā)展紅利。盡可能保持對于商業(yè)支付相關(guān)政策的敏感性，是企業(yè)在未來商業(yè)化競逐中最為核心的一點。