NMN頂著“不老藥”的名頭在市場(chǎng)上活躍已久，但卻鮮有直接將NMN與衰老最為公認(rèn)的生物標(biāo)志——端粒長(zhǎng)度（telomere length）掛鉤的研究出現(xiàn)。

先前的部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，補(bǔ)充NMN有助于維持端粒長(zhǎng)度，抑制DNA損傷反應(yīng)，改善線粒體功能，從而治療諸如肝纖維化等與端?？s短密切相關(guān)的疾病。

近日，由中國(guó)科學(xué)院及重慶醫(yī)科大學(xué)等多家單位共同完成的一項(xiàng)研究，利用NMN成功倒撥了“端粒時(shí)鐘”[1]。

研究者們把16月齡的雄性衰老前期小鼠（相當(dāng)于人類45-55歲左右）分為2組，一組飼喂含NMN的飲水。40天后，利用PCR法測(cè)定發(fā)現(xiàn)，NMN組小鼠的端粒長(zhǎng)度相較對(duì)照組有了顯著延長(zhǎng)。

此外，本次研究還招募了8名45-60歲的健康男性人類志愿者，讓他們每天早餐前半小時(shí)溫水送服300毫克NMN補(bǔ)充劑，試驗(yàn)共持續(xù)90天，這段時(shí)間里，他們的端?！耙惶毂纫惶煅娱L(zhǎng)”。90天后更是平均達(dá)到了試驗(yàn)開始前的近2倍長(zhǎng)度。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)步驟中，研究者們同時(shí)采集了小鼠的血液與糞便樣本進(jìn)行分析。意外發(fā)現(xiàn)，NMN組小鼠的血清代謝組及腸道微生物也發(fā)生了改變。

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通過靶向代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，服用NMN的小鼠，其血清代謝物譜產(chǎn)生了顯著變化，58種代謝物被下調(diào)，266種代謝物被上調(diào)。許多代謝物與衰老過程都具有相關(guān)性。

顯著下調(diào)（血里變少了）的物質(zhì)如：D-脯氨酸、哌可酸、（E）-5-（3,4,5,6-四氫-3-吡啶甲基）-2-呋喃甲醇。脯氨酸被認(rèn)為與果蠅的衰老相關(guān)，老年果蠅體內(nèi)的脯氨酸水平高于年輕果蠅。

顯著上調(diào)（血里變多了）的物質(zhì)則更加有章可循。

NMN全稱煙酰胺單核苷酸（nicotinamide mononucleotide），顧名思義，NMN分子由一個(gè)煙酰胺和一個(gè)腺嘌呤核苷酸所構(gòu)成。

不出意料，服用NMN后，血液里明顯變多的代謝產(chǎn)物主要可分兩大類。

煙酰胺相關(guān)代謝產(chǎn)物：如煙酰胺、1-甲基煙酰胺、N-氧化煙酰胺、N1-甲基-4-吡啶酮-3-甲酰胺等。這些產(chǎn)物來(lái)自于NMN提升的NAD+，與以NAD+為共底物的酶類——“長(zhǎng)壽蛋白”Sirtuins、DNA修復(fù)酶PARP、CD38等作用后，除了作為“吃葡萄吐的葡萄皮”外，或許也參與貢獻(xiàn)了一些NMN難以用目前機(jī)制解釋的抗衰妙用。

腺苷酸相關(guān)代謝產(chǎn)物：如次黃嘌呤、肌苷、鳥嘌呤。筆者猜測(cè)NMN提高此3種嘌呤合成途徑上的物質(zhì)，可能具有兩項(xiàng)重要生理意義：

第一，三種物質(zhì)均為嘌呤核苷酸合成的重要中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物，為DNA合成和修復(fù)提供原料。新近一項(xiàng)研究也提示NMN代謝過程，可維持線粒體中的核苷酸庫(kù)平衡，在線粒體DNA（mtDNA）復(fù)制中發(fā)揮作用[3]。

第二，通過次黃嘌呤等物質(zhì)再利用的形式合成“細(xì)胞能量通貨”ATP，會(huì)比從頭合成省事、高效更多[4]。因此，服用NMN可能增加細(xì)胞“產(chǎn)能”效率。

由于細(xì)胞通過線粒體合成ATP的過程總是同步伴隨著放熱，本文的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到NMN組小鼠產(chǎn)熱增加，側(cè)證了這一猜想。

ATP合成短缺被認(rèn)為是線粒體功能障礙相關(guān)疾病（mt-disease）的源頭，通過提升ATP合成效率改善線粒體功能，有助于治療此類疾病[4]。

如果你是一位正在接受別嘌醇或非布司他等黃嘌呤氧化酶抑制劑治療的痛風(fēng)患者，又恰巧在服用NMN，那么恭喜你，這種“產(chǎn)能”效果在你身上將會(huì)更加明顯。肌苷+非布司他的組合，增加再利用池+阻斷尿酸去路，大幅提升細(xì)胞ATP，已有小規(guī)模臨床試驗(yàn)將其用于線粒體肌病[5]、帕金森病治療[6]。

值得提醒的是，別嘌醇和非布司他有過敏性水腫、心血管事件等相當(dāng)明確且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，加之在尿酸代謝正常的情況下，尿酸本身因其強(qiáng)大的抗氧化性也具有一定抗衰老作用。不建議非痛風(fēng)/高尿酸血癥患者，在沒有醫(yī)囑的情況下，出于保健目的服用別嘌醇或非布司他。

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其他諸如色氨酸、組氨酸、吲哚衍生物也在服用NMN后有所上調(diào)，研究者將其部分歸因于NMN引起腸道菌群改變。

研究者們特意“劃重點(diǎn)”指出幾類腸菌的改變，值得我們重點(diǎn)關(guān)注：

NMN組小鼠Turicibacter豐度顯著增加，這是一類有著調(diào)節(jié)肌肉功能、抗疲勞作用的腸菌，服用NMN后的精力煥發(fā)可能歸功于它。

也有一些變化讓人不那么欣喜。

比如螺桿菌屬（Helicobacter）豐度增加，臭名昭著的幽門螺桿菌（Hp）便是該屬杰出代表。

以及阿克曼氏菌屬（Akkermansia）豐度減少，可能意味著NMN與大名鼎鼎的Akk益生菌“八字不合”。

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縱觀全文，總共就說了三件事：

NMN能讓端粒延長(zhǎng)，NMN改變血清代謝組，NMN改變腸道菌群。端粒延長(zhǎng)和后兩者間并不存在明確的直接聯(lián)系。

從代謝物變化中，我們還是捕捉到了蛛絲馬跡，無(wú)論mtDNA，還是ATP合成，都與線粒體正常功能息息相關(guān)。代謝物變化幫助我們進(jìn)一步詮釋NMN改善線粒體功能的機(jī)制。

代謝組及腸道微生物組的研究，也將為今后NMN的臨床研究指明方向，更加有的放矢。

研究者們透露，他們正在計(jì)劃一項(xiàng)更加全面的研究，探索NMN對(duì)于衰老小鼠腸道健康的影響，還將納入部分橫斷面人體臨床研究數(shù)據(jù)。重點(diǎn)關(guān)注螺桿菌屬與阿克曼氏菌屬豐度，進(jìn)一步發(fā)掘“不老藥”NMN潛藏的奧秘。

—— TIMEPIE ——

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參考文獻(xiàn)

[1] Niu KM, Bao T, Gao L, Ru M, Li Y, Jiang L, Ye C, Wang S, Wu X. The Impacts of Short-Term NMN Supplementation on Serum Metabolism, Fecal Microbiota, and Telomere Length in Pre-Aging Phase. Front Nutr. 2021 Nov 29;8:756243. doi: 10.3389/fnut.2021.756243.

[2] Nejabati HR, Schmeisser K, Shahnazi V, Samimifar D, Faridvand Y, Bahrami-Asl Z, Fathi-Maroufi N, Nikanfar S, Nouri M. N1-Methylnicotinamide: An Anti-Ovarian Aging Hormetin? Ageing Res Rev. 2020 Sep;62:101131.

[3] Nomiyama T, Setoyama D, Yasukawa T, Kang D. Mitochondria Metabolomics Reveals a Role of β-Nicotinamide Mononucleotide Metabolism in Mitochondrial DNA Replication. J Biochem. 2021 Dec 4:mvab136.

[4] Johnson TA, Jinnah HA, Kamatani N. Shortage of Cellular ATP as a Cause of Diseases and Strategies to Enhance ATP. Front Pharmacol. 2019 Feb 19;10:98.

[5] Kamatani N, Kushiyama A, Toyo-Oka L, Toyo-Oka T. Treatment of two mitochondrial disease patients with a combination of febuxostat and inosine that enhances cellular ATP. J Hum Genet. 2019 Apr;64(4):351-353.

[6] Watanabe, H., Hattori, T., Kume, A., Misu, K., Ito, T., Koike, Y., Johnson, T. A., Kamitsuji, S., Kamatani, N., & Sobue, G. (2020). Improved Parkinsons disease motor score in a single-arm open-label trial of febuxostat and inosine. Medicine, 99(35), e21576.