為什么我們常常以小白鼠作為醫(yī)學(xué)研究的對象？

為什么醫(yī)學(xué)院的學(xué)生都要以兔子或青蛙作為解剖對象來練手？

即便有動物保護(hù)組織長期為這些“飽受摧殘”的小生靈奔走呼吁，但對于人類而言卻實(shí)在沒有更好的辦法，用這些動物來進(jìn)行藥物實(shí)驗(yàn)或試驗(yàn)新的手術(shù)術(shù)式已經(jīng)是無奈之舉。

沒錯(cuò)，長期以來困擾著醫(yī)學(xué)工作者的一大難題，正是實(shí)驗(yàn)對象的缺乏——實(shí)驗(yàn)動物和動物模型短缺和供不應(yīng)求永遠(yuǎn)是新藥上市前難以逾越的最大關(guān)口之一。

為此，醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)或藥企不得不花重金尋覓愿意“以身試藥”的志愿者，而嘗試新的手術(shù)方案的患者也往往被許諾以十分優(yōu)厚的診治費(fèi)用減免。

動物模型畢竟與人類存在著相當(dāng)?shù)牟罹?，但是用人體作為病理研究的對象卻嚴(yán)重違背了醫(yī)學(xué)倫理。兩難之下，未來醫(yī)學(xué)又有怎樣的出路？

利用人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生的人類“類器官”（Organoids），為全球的醫(yī)學(xué)工作者送來了福音。

我們在科幻影視作品中看到的場景很可能在不久的將來就會成為顯示：浸泡在營養(yǎng)液中的一小簇細(xì)胞正在以肉眼可見的速度增殖、分化，充滿了生命的律動，純凈透明的玻璃器皿中已經(jīng)盛放有迷你的肝、腎臟和微型大腦，整裝待發(fā)，等著被運(yùn)送到手術(shù)操作間，為病患替換下已經(jīng)衰朽的器官。

干細(xì)胞生物學(xué)和組織工程學(xué)作為前沿醫(yī)學(xué)中最有科技含量的部分，能夠按醫(yī)療需求“生產(chǎn)”適配性絕佳的替換器官，而無須如此前建立龐大的骨髓庫或器官庫，更妙的是，它能夠?yàn)樗幬镅邪l(fā)提供完美的受試者，從此不必?fù)?dān)負(fù)道德倫理的譴責(zé)。

干細(xì)胞培養(yǎng)類器官技術(shù)始于2009年，由荷蘭Hubrecht研究所的Clevers團(tuán)隊(duì)成功的將成體干細(xì)胞培養(yǎng)成為小腸的隱窩和絨毛結(jié)構(gòu)。

自此之后，日本、德國、美國的科研人員分別構(gòu)建出肝芽、迷你腎和微型大腦，使該領(lǐng)域獲得了國際的廣泛關(guān)注，并被Science評選為2013年的十大突破之一[1]。

在類器官技術(shù)之上，更新、更復(fù)雜的類器官——創(chuàng)新器官芯片技術(shù)（Organs-on-chips，OoCs）將類器官技術(shù)的應(yīng)用空間拓寬到極為廣闊的地步，這種技術(shù)有望顛覆整個(gè)藥物臨床前研發(fā)的常規(guī)流程。

簡單來說，器官芯片通過微流控、微加工、干細(xì)胞、材料和生物組織工程等技術(shù)門類的交叉融合，實(shí)現(xiàn)了體外構(gòu)建微縮人體器官模型的奇跡，而整個(gè)過程的核心是利用計(jì)算機(jī)微芯片構(gòu)建和模擬人體組織微環(huán)境。

這種模擬的精度和可控性都要明顯優(yōu)于動物實(shí)驗(yàn)，它消弭了人體和動物體之間的種屬差異，可以盡可能準(zhǔn)確而透徹地評估不同藥物的代謝產(chǎn)物、對人體的毒性[2]。

一言以蔽之，有了創(chuàng)新器官芯片技術(shù)，醫(yī)學(xué)研究者以往不敢下的“狠手”，如今可以放心大膽地下手試驗(yàn)了。

許多藥物服用說明書上“尚不明確”的副作用和負(fù)面反應(yīng)，現(xiàn)在也能夠直觀感知和精確評價(jià)了。

近日，類器官領(lǐng)域的發(fā)展迎來重要的里程碑：美國FDA首次完全基于在人類器官芯片研究中獲得的臨床前療效數(shù)據(jù)，與已有的安全性數(shù)據(jù)相結(jié)合，批準(zhǔn)一款在研療法進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

這一突破有可能為上千種沒有動物模型的疾病提供支持臨床研究的新渠道。

器官芯片的成型，離不開干細(xì)胞的助力。利用成體干細(xì)胞或者多能干細(xì)胞進(jìn)行體外3D培養(yǎng)是目前醫(yī)學(xué)界獲得類器官的主流方法，而要想完美替代動物模型，還需要將多個(gè)類器官連攜起來，構(gòu)筑一個(gè)富有協(xié)同聯(lián)動性的微生理系統(tǒng)（MPS），從疾病的建模、藥物吸收與代謝、排泄等多角度評析疾病機(jī)制。

例如，我們可以利用多能干細(xì)胞（hPSCs）來源的脂肪細(xì)胞培育出脂肪組織，配合懸滴板、低吸附板使其生長為球狀體，又或者配合SVF細(xì)胞與其它細(xì)胞在基質(zhì)膠中生長，形成血管化的脂肪類器官[3]。

又如，通過將Lgr5+干細(xì)胞與Wnt激動劑R-spondin一起在基質(zhì)膠中培養(yǎng)，所得囊腫樣結(jié)構(gòu)可進(jìn)一步分化為有功能的肝細(xì)胞。

當(dāng)然，除成體干細(xì)胞之外，也可利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）生成肝類器官，依據(jù)不同的培養(yǎng)條件，醫(yī)學(xué)研究者可以得到肝芽、肝細(xì)胞類器官、膽管細(xì)胞類器官、肝膽類器官、多細(xì)胞肝類器官和肝-膽-胰臟類器官等不同構(gòu)造和復(fù)雜度的類器官，以適配于不同的研究需求。

美國FDA已批準(zhǔn)許多成熟應(yīng)用的生物前沿技術(shù)，諸如基因編輯、多組學(xué)、單細(xì)胞測序、冷凍電子顯微鏡等都可以與類器官技術(shù)發(fā)生深度交融，有干細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)打牢了根基，我們才能對疾病模型、藥物研發(fā)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、發(fā)育生物學(xué)等學(xué)科中的遇到的各種選擇、篩選、臨床試驗(yàn)有所掌控。

隨著各種新型類器官培養(yǎng)成功，醫(yī)學(xué)界還將眼光投向了肝膽以外的組織器官，大腦、皮膚、胰島等難覓移植源的器官在未來也能走上按需培育、按需供應(yīng)的正規(guī)化醫(yī)療道路。

但由于干細(xì)胞來源和個(gè)體來源的多樣性，針對具體病患培育的類器官還需要克服標(biāo)準(zhǔn)化和特殊化的關(guān)隘。

類器官與干細(xì)胞技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，但距離大規(guī)模臨床應(yīng)用還有一段路要走[4-5]。

[1]https://www.163.com/dy/article/H0Q5FF2T0552ZCTF.html

[2]https://view.inews.qq.com/a/20220308A01CDE00

[3]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1743682141977479594&wfr=spider&for=pc

[4]周永杰,石毓君.類器官研究進(jìn)展及展望[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2022,29(06):716-718.

[5]趙冰.類器官在器官移植領(lǐng)域的應(yīng)用前景[J].器官移植,2022,13(02):169-175.

[6]俞東紅,曹華,王心睿.類器官的研究進(jìn)展及應(yīng)用[J].生物工程學(xué)報(bào),2021,37(11):3961-3974.DOI:10.13345/j.cjb.200764.

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