報(bào)告出品方： 中信建投

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1、多肽藥物：大小分子之間的“獨(dú)特藥物”

多肽藥物具有差異化優(yōu)勢(shì)資料來源：Signal Transduction and Targeted Therapy，中信建投證券 6

多肽可以被視為“較小的蛋白質(zhì)”。多肽是由多個(gè)氨基酸通過肽鍵連接而形成的一類化合物，通常由10~100個(gè)氨基酸分子組成，連接方式與蛋白質(zhì)相同，相對(duì)分子質(zhì)量低于10000。多肽和蛋白質(zhì)雖然是由氨基酸相連形成的線性分子，但天然蛋白質(zhì)和較為復(fù)雜的多肽分子通常都具有獨(dú)特的空間結(jié)構(gòu)。
多肽藥物是多肽在醫(yī)藥領(lǐng)域的具體應(yīng)用。具有高活性、低劑量、低毒性等特點(diǎn)。多肽藥物的分子大小介于小分子化藥和大分子蛋白質(zhì)藥物之間，相對(duì)于小分子化藥，多肽藥物具有更高的活性和更強(qiáng)的選擇性；相對(duì)于蛋白質(zhì)藥物，多肽藥物具有免疫原性低、純度高、生產(chǎn)成本較低等優(yōu)勢(shì)。但同時(shí)多肽藥物也具有膜滲透性低和體內(nèi)穩(wěn)定性較差兩個(gè)固有缺點(diǎn)。

技術(shù)成熟促進(jìn)多肽藥物快速發(fā)展

1960年之前探索期：從1922年發(fā)現(xiàn)并提取胰島素應(yīng)用于糖尿病治療到1954年首次體外化學(xué)合成催產(chǎn)素，人們對(duì)多肽藥物的認(rèn)識(shí)和理解在逐漸進(jìn)步。

1960-2000年快速發(fā)展期：1963年多肽固相合成技術(shù)的出現(xiàn)帶來了多肽有機(jī)合成上的一次革命，20世紀(jì)80年代的重組技術(shù)和噬菌體展示技術(shù)的發(fā)明使生產(chǎn)更大分子的多肽藥物和靶向篩選具有特定功能的多肽類藥物成為可能。
2000年技術(shù)成熟之后爆發(fā)期：天然多肽不斷豐富，來自毒液中的多肽組學(xué)以及新的化學(xué)修飾方法都在推進(jìn)新型多肽藥物的發(fā)現(xiàn)。近幾年來，多功能肽、約束肽、偶聯(lián)肽、口服肽以及長(zhǎng)效化、遞送系統(tǒng)等新興技術(shù)的出現(xiàn)，大大推動(dòng)了多肽藥物領(lǐng)域的發(fā)展。

多肽發(fā)現(xiàn)和修飾技術(shù)是成藥的關(guān)鍵

“毒液組學(xué)”和各種“展示技術(shù)”是發(fā)現(xiàn)治療性先導(dǎo)多肽物的關(guān)鍵技術(shù)。多肽藥物主要來源于人體內(nèi)源性多肽或其他生物的外源性多肽。如何從復(fù)雜天然生物體系中篩選出具有特定生物學(xué)活性的多肽，是天然活性多肽發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用的關(guān)鍵，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，人們逐漸開始利用人工智能方法來挖掘具有生物活性的多肽。
對(duì)已知序列及功能的多肽，往往需要化學(xué)方法進(jìn)行修飾改造，以提高其穩(wěn)定性和藥效。一類改造是針對(duì)肽鏈骨架的改造,包括非天然氨基酸修飾、偽肽化策略、逆肽策略、環(huán)化策略、末端結(jié)構(gòu)修飾、α-螺旋訂固化及綴合肽等; 另一類是在多肽骨架不變的基礎(chǔ)上, 引入其他基團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和性能改造, 包括高級(jí)脂肪酸修飾、聚乙二醇修飾、蛋白融合策略（包括Fc-融合蛋白/Peptibody）、膽固醇修飾、使用二硫鍵模擬物等。

多肽藥物適應(yīng)癥和應(yīng)用領(lǐng)域廣泛多肽是生物體內(nèi)重要的活性分子，參與和調(diào)控細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、分化、代謝和凋亡等重要的生理過程。多肽類藥物目前在腫瘤、糖尿病、心血管疾病等領(lǐng)域已經(jīng)展示出顯著的療效。

抗腫瘤是目前多肽藥物的主要應(yīng)用場(chǎng)景。在已上市多肽藥物中，占比前三的領(lǐng)域依次是腫瘤（30%）、消化道（14%）以及糖尿病（13%）。對(duì)于某些傳統(tǒng)藥物治療效果不佳的慢性病，多肽藥物具有較大競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，在免疫、糖尿病、骨科、腫瘤及缺乏治療手段的罕見病等方面得到廣泛應(yīng)用。

GLP-1類藥物兼具降糖與減重作用

GLP-1（胰高血糖素樣肽1）在協(xié)同作用下降低血糖。胰島素是天然降血糖物質(zhì)，胰高血糖素則為升血糖物質(zhì)，二者共同調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖平衡。GLP-1可降低胰腺α細(xì)胞中胰高血糖素的分泌，升高胰腺β細(xì)胞中胰島素的分泌，在協(xié)同作用下降低血糖。
GLP-1同樣可以用于減重。GLP-1可以分別作用于胃腸道的外周受體和大腦的中樞受體，活化飽腹信號(hào)通路，延遲胃排空，抑制胃腸道腺體分泌和降低進(jìn)食，起到減重作用。

多肽藥物在腫瘤治療上前景廣闊

多肽在腫瘤診療領(lǐng)域備受關(guān)注。因其體積小、親和力高、易修飾、免疫原性低等特點(diǎn)，腫瘤靶向肽相比抗體具有更高的腫瘤/組織滲透率，可用于成像、癌癥診斷和靶向藥物遞送。用于靶向遞送藥物的肽分為三類：腫瘤歸巢肽（THP）、靶向異常細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的肽（CTP）和細(xì)胞穿模肽（CPP）。
多肽在腫瘤治療中應(yīng)用廣泛。多肽通過四種主要方式應(yīng)用于腫瘤治療：1）使用放射性同位素、染料或其他報(bào)道的分子標(biāo)記肽作為腫瘤診斷和成像的探針；2）使用肽偶聯(lián)納米材料進(jìn)行腫瘤治療；3）使用肽疫苗激活免疫系統(tǒng)進(jìn)行預(yù)防；4）單獨(dú)使用肽作為靶向藥物。目前只有米法莫肽及卡非佐米分別獲批用于骨肉瘤及多發(fā)性骨髓瘤。

多肽偶聯(lián)藥物有望成為治療腫瘤的新一代靶向藥

多肽偶聯(lián)藥物（Peptide-Drug Conjugate，PDC）有望成為繼小分子靶向藥、單克隆抗體、ADC 之后的下一代靶向抗腫瘤藥。PDC由靶向肽、細(xì)胞毒性藥物和連接子三部分構(gòu)成，相比于目前ADC藥物，PDC藥物具有分子量小、腫瘤穿透性強(qiáng)、免疫原性低以及利用固相合成法可大規(guī)模合成、生產(chǎn)成本較低、相對(duì)較好的藥代動(dòng)力學(xué)等特點(diǎn)。
目前只有兩種PDC獲FDA批準(zhǔn)：Melflufen和Lu-dotatate。Melflufen與地塞米松聯(lián)合被批準(zhǔn)用于治療重度復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者，但因安全性問題被撤回；177Lu-dotatate于2018年被批準(zhǔn)用于治療胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs）。

多肽藥物在心血管領(lǐng)域有較大潛力

靶向RAAS是控制心血管疾病的理想策略。高血壓被認(rèn)為是由腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)的高活性以及鈉滯留引起的。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）在RAAS中的作用是將血管緊張素I裂解成血管緊張素II，收縮血管并間接升高血壓；而ACE2將血管緊張素II水解成血管緊張素（1-7），擴(kuò)張血管并降低血壓。合成血管緊張素II于2017年獲得FDA批準(zhǔn)。
靶向利鈉肽（NPs）是預(yù)防或治療心血管疾病的另一種實(shí)用策略。利鈉肽包括心房利鈉肽（ANP）、腦利鈉肽（BNP）和C型利鈉肽（CNP），是心臟和血管穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子。奈西立肽是一種重組人BNP，于2001年獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療靜息或輕度呼吸困難患者的急性失代償性心力衰竭。

多肽藥物研發(fā)呈上升趨勢(shì)，藥物長(zhǎng)度和復(fù)雜性提升

1980年到2010年進(jìn)入臨床開發(fā)的多肽的數(shù)量呈上升趨勢(shì)，2010年后新進(jìn)入臨床多肽藥物數(shù)量略有下降，然而GLP1等多肽藥物的成功有望掀起新一輪多肽藥物研發(fā)潮流。
多肽藥物通過肽鏈長(zhǎng)度增加和分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜化克服半衰期短等問題。20世紀(jì)80年代，幾乎所有進(jìn)入臨床試驗(yàn)的多肽藥物都在10個(gè)氨基酸以內(nèi)，之后幾十年多肽藥物氨基酸數(shù)量大大提升，2010年以來進(jìn)入臨床階段的多肽藥物氨基酸平均數(shù)達(dá)到20個(gè)。自2010年以來，有30%的臨床階段多肽藥物經(jīng)過不同程度偶聯(lián)化修飾，或?qū)⒍嚯呐c脂肪酸、聚乙二醇等其他結(jié)構(gòu)進(jìn)行偶聯(lián)處理，進(jìn)一步增加了生產(chǎn)研發(fā)難度。

全球早期研發(fā)階段分子占比高，我國(guó)仍處于早期階段

全球多肽新藥數(shù)量較少，多數(shù)仍處于臨床前階段。截至2022年5月，全球共批準(zhǔn)上市多肽新藥118款，僅占全部新藥的2%左右；另外根據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)庫顯示，截至目前，全球多肽藥物臨床試驗(yàn)1176項(xiàng)，研發(fā)中的項(xiàng)目49.6%處于臨床前階段，多肽藥物的研發(fā)整體仍處于早期。
我國(guó)多肽藥物市場(chǎng)起步較晚。在多肽領(lǐng)域的創(chuàng)新藥研發(fā)仍處于起步階段，目前主要集中于多肽仿制藥的研發(fā)和生產(chǎn)工藝的改進(jìn)優(yōu)化。CDE共批準(zhǔn)上市約37款左右多肽一類新藥，其中，國(guó)產(chǎn)多肽新藥數(shù)量?jī)H4款，包括：豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽、前沿生物的艾博韋泰、仁會(huì)生物的貝那魯肽以及翰森制藥的培莫沙肽，其余全部為進(jìn)口新藥。

多肽藥物仍有潛在優(yōu)化空間

多肽藥物發(fā)現(xiàn)方法進(jìn)一步拓展：隨著生物信息學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，結(jié)合傳統(tǒng)多肽方向方法和噬菌體展示等高通量篩選方法，為短時(shí)間內(nèi)開發(fā)有效、高選擇性的多肽提供了可靠的途徑，同時(shí)利用計(jì)算機(jī)技術(shù)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD），從簡(jiǎn)單地模仿天然激素或多肽轉(zhuǎn)向合理設(shè)計(jì)具有理想生化和生理活性的多肽，進(jìn)一步拓展可選靶點(diǎn)和適應(yīng)癥，從而擴(kuò)大多肽藥物的適用范圍和領(lǐng)域。
藥物穩(wěn)定性進(jìn)一步增強(qiáng)：多肽藥物的穩(wěn)定性是制約其發(fā)展的一個(gè)重要因素。為了增強(qiáng)多肽結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，科研人員致力于通過對(duì)多肽結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造以及增加屏障，來實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定性的優(yōu)化。比如，可以通過將多肽改造成環(huán)型，修飾氨基酸骨架，插入非天然氨基酸，替換個(gè)別氨基酸，偶聯(lián)聚乙二醇、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等結(jié)構(gòu)，來延長(zhǎng)藥物的半衰期。
給藥方式持續(xù)優(yōu)化創(chuàng)新：多肽分子在消化道中結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易被多肽酶水解。肝臟的首過代謝效應(yīng)，可能導(dǎo)致多肽藥物形成多聚體，口服利用度降低；而反復(fù)的注射給藥會(huì)給患者帶來較大負(fù)擔(dān)，使得依從性較差，限制多肽類藥物在臨床的使用。未來有望通過緩釋技術(shù)的發(fā)展和口服給藥技術(shù)的創(chuàng)新等長(zhǎng)效化技術(shù)，進(jìn)一步提高多肽藥物的適用性。
生產(chǎn)技術(shù)持續(xù)進(jìn)步：不斷改進(jìn)多肽藥物的化學(xué)合成方法和生物重組技術(shù)，提升自動(dòng)化程度，同時(shí)CRO/CDMO相關(guān)企業(yè)的發(fā)展通過規(guī)模效應(yīng)使多肽合成的成本逐漸下降，帶來更多的創(chuàng)新，助力多肽類藥物加速發(fā)展。

2、多肽藥物市場(chǎng)：GLP-1催化下加速擴(kuò)大

全球非胰島素多肽市場(chǎng)快速增長(zhǎng)，中國(guó)增速超過全球胰島素市場(chǎng)緩慢增長(zhǎng)，非胰島素市場(chǎng)快速增長(zhǎng)。全球上市多肽藥物中，絕大部分用于治療糖尿病、肌肉骨骼疾病和腫瘤。

2020年胰島素相關(guān)多肽藥物的全球市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到272億美元，預(yù)計(jì)將以4.5%的CAGR增長(zhǎng)至2025年的339億美元，并以3.5%的CAGR增長(zhǎng)至2030年的402億美元；而非胰島素市場(chǎng)將從2020年357億美元以11.7%的CAGR增長(zhǎng)至2025年的622億美元，以10.3%的CAGR增長(zhǎng)至2030年的1017億美元。
全球肽類市場(chǎng)美國(guó)占比最大，中國(guó)增速最快。2020年，美國(guó)多肽藥物市場(chǎng)占全球市場(chǎng)規(guī)模的57.4%，預(yù)計(jì)將于2030年達(dá)到50.6%；中國(guó)的多肽藥物市場(chǎng)在2020年僅占全球市場(chǎng)的13.6%，但以持續(xù)高于美國(guó)及歐洲市場(chǎng)的速度增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)將由2020年的85億美元以16.3%的CAGR增長(zhǎng)至2025年的182億美元，并以12.5%的CAGR增長(zhǎng)至2030年的328億美元。

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