科研實驗室管理的信息化，包括科研項目管理，實驗設(shè)計，實驗記錄，實驗過程及資源管理，文件管理等等，對應(yīng)的實驗室信息管理系統(tǒng)必須合法合規(guī)，同時也要易于使用。本文圍繞生物醫(yī)藥領(lǐng)域科研實驗室信息管理的核心軟件ELN（電子實驗記錄本），探討一款優(yōu)秀的ELN應(yīng)該具備怎樣的特質(zhì)。

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ELN的基本概念

基本概念

ELN英文名稱為Electronic Lab Notebook，或Electronic Laboratory Notebook，縮寫為ELN。中文名稱為電子實驗記錄本，又名為電子實驗室筆記本。

根據(jù)美國“合作型電子記錄系統(tǒng)協(xié)會”（CENSA）定義，電子實驗記錄本為“滿足法律、法規(guī)、技術(shù)和科學(xué)專業(yè)性要求，用于創(chuàng)建、存儲、檢索和共享數(shù)據(jù)的電子實驗記錄系統(tǒng)”。

ELN的主要作用一是能記錄實驗過程中的關(guān)鍵信息，以為將來能重復(fù)實驗提供參考與對比數(shù)據(jù)，二是避免對失敗的實驗進行不必要的重復(fù)，并在當(dāng)前的基礎(chǔ)上進行總結(jié)以推進研究的進展。所以，ELN必須能最大程度地保證實驗過程中的數(shù)據(jù)完整性。傳統(tǒng)的實驗記錄都是紙質(zhì)的，通過筆寫記錄，這種方式雖便于攜帶，易于使用，但卻不易保管和保存，同時在記錄過程中缺乏統(tǒng)一的規(guī)范和審核，每個人的記錄都會帶有很強的個人習(xí)慣，包括個人的筆跡，書寫潦草程度，都會使記錄的數(shù)據(jù)完整性受到很大的影響，從而影響對整個實驗結(jié)果的評價。如今，計算機在現(xiàn)代藥物研發(fā)進程中的應(yīng)用已經(jīng)相當(dāng)普及，許多需要記錄的最原始數(shù)據(jù)都來源于計算機，而將這些數(shù)據(jù)手動謄抄到紙質(zhì)的記錄本上很容易出錯，特殊情況下，如許多分析數(shù)據(jù)（光譜，色譜，圖像等）的謄抄是不可能實現(xiàn)的，只能打印出來。

本文所講述的ELN，針對生物醫(yī)藥行業(yè)。在IND臨床試驗申報環(huán)節(jié)，藥監(jiān)局整個過程需要審核的紙質(zhì)材料厚度甚至比普通人身高還要高，這也是審核工作繁重，審核周期長，效率不高的主要原因。到目前為止，紙質(zhì)版本的實驗記錄已越來越影響實驗分析和IND臨床試驗申報審核的效率，特別是當(dāng)面臨高通量篩選和組合化學(xué)合成等產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)的實驗，或者多個子項目并行開展的情況下，筆寫的工作負擔(dān)和后期的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析將非常繁重。

價值體現(xiàn)

ELN對于科研實驗室的價值，不同的角色有著不同的關(guān)注點。

投資者

風(fēng)險評估：信息化程度高的科研機構(gòu)，價值高，同時風(fēng)險相對較小，更易受到投資者的青睞。

財務(wù)

成本管控：結(jié)合物料的耗用統(tǒng)計，實驗過程成本控制更具有優(yōu)勢；

項目績效：結(jié)合電子化數(shù)據(jù)，更易對投入產(chǎn)出進行可視化分析。

管理者

質(zhì)量管理：更易輔助QA實現(xiàn)審核和質(zhì)量管理；

信息安全：比紙質(zhì)記錄更易管控數(shù)據(jù)安全，防止研究數(shù)據(jù)丟失和惡意傳播；

工作效率：傳統(tǒng)研發(fā)過程重復(fù)記錄多，不易協(xié)作，效率低下；

合規(guī)管理：可以有效的規(guī)范記錄過程、持續(xù)合規(guī)和有效記錄；

審計追蹤：電子化記錄比紙質(zhì)記錄更易回溯實驗過程。

科研人員

價值實現(xiàn)：減少無謂的重復(fù)記錄工作，專注于實驗過程；

成果體現(xiàn)：科研成果更易可視化的直觀體現(xiàn)；

查閱方便：更便捷的查閱歷史記錄及相關(guān)材料。

IND申報人員

減輕工作：紙質(zhì)申報材料整理工作異常繁雜，更易出錯；

便捷審批：藥監(jiān)部門更傾向于電子化便捷審批、提高審批效率；

可信度高：電子化記錄可以通過技術(shù)手段保證可信度，造假難度高。

各個角色的關(guān)注點可總結(jié)成一張圖：

遵循規(guī)范

建議遵循如下規(guī)范和指南（包括且不限于）：

• ALCOA+CCEA原則；
  

• FDA 21 CFR Part11，電子簽名規(guī)范；

• GLP ，藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（Good Laboratory Practice）；

• GAMP5，良好的自動化生產(chǎn)實踐指南。>>細胞行業(yè)應(yīng)用軟件開發(fā)實踐-GAMP篇

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ALCOA+CCEA原則

數(shù)據(jù)完整性的要求概括起來就是ALCOA+CCEA原則，該原則不僅是GxP對記錄完整性的要求，也是所有符合性審核對記錄完整性的基本要求。ALCOA+CCEA原則實際上就是對記錄生成/錄入、修改、存儲、檢索、備份、恢復(fù)和輸出等數(shù)據(jù)生命周期內(nèi)的所有操作的要求。如果這些操作滿足了以上原則，記錄的完整性就滿足要求了。

ALCOA原則是美國FDA于2007年在其指導(dǎo)原則《臨床研究中使用的計算機化系統(tǒng)》中提出的，而ALCOA+原則是歐盟GCP監(jiān)察官工作組（EU GCPIWG）于2010年在其發(fā)布的《關(guān)于臨床試驗中對電子源數(shù)據(jù)和轉(zhuǎn)錄成電子數(shù)據(jù)收集工具的期望的反饋書》中闡釋的。

ALCOA+CCEA原則具體拆解如下：

Attributable（可追溯性）：可鑒別采集信息的來源，如受試者、輸入者、外源數(shù)據(jù)等；

Legible（易讀性）：采集的數(shù)據(jù)清晰可見，可被他人閱讀和理解；

Contemporaneous（同步性）：數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)生或觀察的當(dāng)時被同步記錄，且在一定的時間窗內(nèi)輸入數(shù)據(jù)庫，即數(shù)據(jù)的時間性標識；

Original（原始性）：數(shù)據(jù)首次被記錄，或可以被追查到原始數(shù)據(jù)；

Accurate（準確性）：數(shù)據(jù)記錄和計算、分析等轉(zhuǎn)換過程與實際操作一致，無主觀造假或客觀輸入錯誤；

Complete（完整性）：所有的數(shù)據(jù)都存在，無遺漏，如所有檢測結(jié)果都被保留，包括元數(shù)據(jù)；

Consistent（一致性）：數(shù)據(jù)沒有矛盾或差異，如使用標準化的數(shù)據(jù)；

Enduring（持久性）：數(shù)據(jù)可被保留所要求的時間長度并可在需要時恢復(fù)，如硬盤、CD、磁帶等；

Available（可取性）：數(shù)據(jù)在審計時可見，一旦要求，可以及時獲取并提供給管理當(dāng)局。

基于ALCOA+CCEA原則，ELN乃至整個實驗室信息管理系統(tǒng)，應(yīng)該從審計追蹤，數(shù)據(jù)審核，用戶權(quán)限控制，數(shù)據(jù)存檔，數(shù)據(jù)備份，文件結(jié)構(gòu)，關(guān)系型/非關(guān)系型數(shù)據(jù)庫的應(yīng)用等方面進行設(shè)計，以保證數(shù)據(jù)完整性。

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GLP的基本概念

接下來，我們簡單介紹下GLP。

基本概念

GLP英文全稱為：Good Laboratory Practice，即良好的實驗室操作規(guī)范。廣義上是指嚴格實驗室管理（包括實驗室建設(shè)、設(shè)備和人員條件、各種管理制度和操作規(guī)程，以及實驗室及其出證資格的認可等）的一整套規(guī)章制度。包括對實驗設(shè)計、操作、記錄、報告、監(jiān)督等整個環(huán)節(jié)和實驗室的規(guī)范要求。

GLP最早起源于藥品研究。與GCP（藥品臨床試驗規(guī)范）和GMP（生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）相對應(yīng)，藥品GLP是指藥品非臨床（或臨床前）研究的質(zhì)量管理規(guī)范。藥品的非臨床（臨床前）研究主要指在實驗室進行的安全性毒理學(xué)評價和藥理、藥效學(xué)評價（包括藥代動力學(xué)和毒代動力學(xué)研究），故GLP即指從事藥品非臨床研究的實驗室管理規(guī)范。

GLP的幾個組成部分01對組織機構(gòu)和人員的要求

對應(yīng)的信息系統(tǒng)有人員管理系統(tǒng)。

02對實驗設(shè)施、儀器設(shè)備和實驗材料的要求

對應(yīng)的信息系統(tǒng)有動物管理系統(tǒng)，設(shè)備管理系統(tǒng)，物料管理系統(tǒng)等。

03標準操作規(guī)程（SOP）

SOP通過審批后，可固化到實驗室管理系統(tǒng)中，根據(jù)業(yè)務(wù)場景在系統(tǒng)中執(zhí)行固化的流程。

04對研究工作實施過程的要求

包括實驗方案與實施、實驗原始記錄和總結(jié)報告，對應(yīng)的信息系統(tǒng)有實驗項目管理系統(tǒng)，ELN。ELN雖然只是支撐了GLP規(guī)范要求的部分場景，但也是最核心的場景。

05對檔案及其管理工作的要求

對應(yīng)的信息系統(tǒng)有文件管理系統(tǒng)。

06實驗室資格認證及監(jiān)督檢查

GLP的要點01標準操作規(guī)程

即SOP（Standard Operating Procedures），這是實驗室所有人員都必須遵守的操作規(guī)范。

02質(zhì)量保證部門

即QAU（Quality Assurance Unit），保障SOP執(zhí)行到位。

03項目負責(zé)人

即SD（Study Director，研究指導(dǎo)者），負責(zé)協(xié)調(diào)科研項目成功實施。

04動物飼養(yǎng)設(shè)施

保障受試物性能良好，安全可信。

05實驗方案與實施、原始記錄和總結(jié)報告

確保實驗過程可靠。

06實驗室資格認證與監(jiān)督檢查

確保實驗質(zhì)量可靠。

GLP軟件建設(shè)的主要內(nèi)容01合乎GLP管理要求

02合乎研究機構(gòu)實際情況的標準操作規(guī)程(SOP)

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ELN的核心設(shè)計

最后，咱們又回歸到ELN本身的特性來講述。根據(jù)上述對ELN的背景研究，以及對ALCOA+CCEA原則和GLP規(guī)范的解讀，ELN核心功能可分為如下幾塊：

1.符合GLP藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范

其核心就是要保證數(shù)據(jù)完整性，遵循ALCOA+CCEA原則。主要功能包括：電子簽名，追溯審計。

電子簽名的主要作用有以下幾點：

01

明確操作主體的身份，可識別其真實性；

02

表明操作主體認可操作的內(nèi)容，一旦篡改可被發(fā)現(xiàn)；

03

整個操作過程會被記錄，使用電子簽名即對數(shù)據(jù)的完整性、正確性負責(zé)。

而追溯審計，指的是系統(tǒng)應(yīng)記錄所有數(shù)據(jù)生命周期內(nèi)的操作，包括記錄生成/錄入、修改、存儲、檢索、備份、恢復(fù)和輸出等，并且能根據(jù)不同關(guān)鍵詞逐層回溯。ELN系統(tǒng)設(shè)計中可綜合運用系統(tǒng)日志，業(yè)務(wù)日志，用戶權(quán)限控制，數(shù)據(jù)存檔，數(shù)據(jù)備份，文件結(jié)構(gòu)，關(guān)系型/非關(guān)系型數(shù)據(jù)庫的應(yīng)用等設(shè)計。追溯數(shù)據(jù)在實驗結(jié)果分析，IND臨床試驗申報環(huán)節(jié)中，都可以作為重要的證據(jù)提供。

2.符合IND審核要求的電子文件格式

通過對實驗方案與實施、原始記錄和總結(jié)報告的結(jié)構(gòu)化管理，在實驗項目成功結(jié)束后，采用eCTD（電子通用技術(shù)文檔）格式輸出申報材料，便于藥監(jiān)部門按標準文件格式審核。

CTD（The Common Technical Document 通用技術(shù)文件）是國際公認的文件編寫格式，用來制作一個向藥品注冊機構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊申請文件。采用統(tǒng)一的格式將會顯著減少企業(yè)財力和物力的投入，縮短申請編寫的時間，并且將簡化電子遞交的操作。標準化的文件還有助于注冊機構(gòu)的評審并加強評委同申請人之間的交流。

eCTD 是英文 Electronic Common Technical Document 的簡稱，eCTD由CTD發(fā)展而來，中文名為電子通用技術(shù)文檔。其作為國際公認的文件編寫格式，同樣用來制作一個向藥品注冊機構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊申請文件，是由ICH為了解決人用藥在申請注冊中格式和內(nèi)容的統(tǒng)一，而決定采用的統(tǒng)一的注冊申請文件格式。

隨著醫(yī)藥研發(fā)的演進，注冊文件遞交的方式，總共經(jīng)歷了四種變化：

01紙質(zhì)

采用快遞形式運送大量的紙質(zhì)文件

02PDF文件

將文件做成PDF格式后，用光盤形式提交。但還是存在缺陷，比如數(shù)據(jù)是非結(jié)構(gòu)化的，在想要建立關(guān)聯(lián)或者進行搜索時很困難

03NeES

光盤的形式，在數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)方面比PDF有了提升

04eCTD

包含大量超鏈接、文件格式等，可幫助做一些格式化的審核

2010年歐盟強制要求集中審批程序使用eCTD申報，2018年起美國強制要求eCTD格式申報。中國制藥行業(yè)將向全球行業(yè)標準看齊，采用eCTD則是中國朝著國際統(tǒng)一邁進的必然之舉。目前國家藥監(jiān)局接收的IND申請，都已要求申報企業(yè)把申報材料轉(zhuǎn)成eCTD格式。

3.簡化實驗人員的實驗記錄操作

不同的實驗小組，要求的實驗記錄方式各不相同，有些實驗小組要求小組成員做完一臺實驗就馬上記錄，有的則要求做完當(dāng)天所有實驗才統(tǒng)一記錄，有的實驗室里面沒有電腦。這種種場景，就要求我們的ELN系統(tǒng)，必須要盡量簡化實驗室人員的實驗記錄操作，讓實驗人員能有更多的精力去思考實驗本身，系統(tǒng)要盡量智能地輔助實驗人員的記錄工作，如：經(jīng)典方法，在線富文本編輯器，儀器數(shù)據(jù)自動獲取，語音、視頻輔助記錄，語音輸入識別，圖像識別，離線自動保存記錄等。同時，還要根據(jù)工作場景，考慮多種終端的適配支持，如PC，PAD的支持。

另外，ELN還應(yīng)能處理各種不同類型的專業(yè)數(shù)據(jù)，例如化學(xué)結(jié)構(gòu)，化學(xué)反應(yīng)，實驗方法，圖像，光譜，色譜，基因序列等，以此分擔(dān)科研工作者繁雜的演算分析工作。

4.輔助管理者規(guī)范實驗室管理

一方面，通過ELN，約束實驗人員規(guī)范記錄實驗過程，總結(jié)實驗，做到按時按質(zhì)完成實驗，最終朝著項目目標有序推進。基于這個職責(zé)，系統(tǒng)應(yīng)從易用性、穩(wěn)定性、安全性等角度綜合設(shè)計，具體功能不再一一列舉。

另一方面，系統(tǒng)開發(fā)過程要契合GAMP的指導(dǎo)方法，如計劃階段明確系統(tǒng)目標，進行風(fēng)險評估(RA)，制定詳細的URS；設(shè)計階段編制可行的軟件設(shè)計說明書（DS）；整個開發(fā)過程都有獲得批準的SOP可遵循，最后還要有安裝確認（IQ），運行確認（OQ），性能確認（PQ），驗證報告（VSR）等。這樣的ELN自然能提供合法合規(guī)的計算機化系統(tǒng)驗證CSV，最重要的是，在這個體系下，計算機化系統(tǒng)整個生命周期可以持續(xù)穩(wěn)定運行直至退役。

總而言之，合法合規(guī)，適合行業(yè)，適合實驗室工作場景的ELN，才是一款優(yōu)秀的ELN。

作為一款易用的實驗室工具，易繪ELN電子實驗記錄本在數(shù)據(jù)記錄方面更規(guī)范、更靈活、更高效、更智能，助力生物醫(yī)藥企業(yè)實現(xiàn)數(shù)字化轉(zhuǎn)型。

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