昨天的文章有提到當(dāng)下是做藥人的黃金時(shí)代，但在沒有解決創(chuàng)新藥支付問題之前，依然是賣藥人的至暗時(shí)代。這就導(dǎo)致冰火兩重天的奇異景象。一方面，各種新型的藥物研發(fā)技術(shù)的搭配組合，從單抗到雙抗，從ADC到PDC，從CAR-T到duoCAR-T，再到跨界的雙抗ADC、Protac-PD-L1，我都有追蹤過。但實(shí)際進(jìn)入到III期驗(yàn)證階段的還是少之又少。最近，看到一篇Nature期刊上描述的基因泰克的PROTAB技術(shù)，將最先進(jìn)的Ptrotac和雙抗技術(shù)進(jìn)行糅合，效果如何呢？

——雙抗的進(jìn)展——

在正式解讀文獻(xiàn)前，我們先回顧下雙抗和Protac兩條賽道的進(jìn)展情況。

雙特異性抗體(bispecific monoclonal antibody，BsAb)通過對(duì)傳統(tǒng)的單抗藥物進(jìn)行改造與修飾，可以同時(shí)結(jié)合兩種不同抗原，有望通過協(xié)同信號(hào)抑制作用、加速腫瘤細(xì)胞降解、增強(qiáng)免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)等方式，提高腫瘤靶向特異性，發(fā)揮更好的抗腫瘤療效，可有效解決臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的困境。雙抗的理念最早可以追溯到1960s，但囿于技術(shù)的限制，靶點(diǎn)的進(jìn)展緩慢，一直躑躅前行，鮮有進(jìn)展。

隨著抗體工程技術(shù)的不斷優(yōu)化和機(jī)制的夯實(shí)，雙特異性抗體已經(jīng)從1960年的概念，到了產(chǎn)品陸續(xù)上市的階段。截止到2022年8月，全球已經(jīng)有9款雙抗/融合蛋白上市，這里做一個(gè)解釋，因?yàn)镵immtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100）屬于T細(xì)胞受體(TCR)療法，雙功能融合蛋白，嚴(yán)格意義上不是雙抗，所以，也有統(tǒng)計(jì)雙抗上市的產(chǎn)品為8款。

雙特異性抗體，相較于單靶點(diǎn)單抗，有很多雙抗都是依托于I/II期研究快速審批上市。

以三類以腫瘤為適應(yīng)癥的雙抗為例：

• 靶向T細(xì)胞和腫瘤（代表產(chǎn)品：CD3/EpCAM雙抗，卡妥索單抗）

• 腫瘤雙靶向（代表產(chǎn)品：EGFR/c-Met雙抗，埃萬妥單抗）

• 雙免疫雙抗（代表產(chǎn)品：PD-1/CTLA-4雙抗，卡度尼利單抗）

都聚焦了臨床尚未滿足的患者需求，基于倫理，監(jiān)管機(jī)構(gòu)給與了快速審批附條件上市，以滿足患者最大的臨床治療的需求。毫無疑問，雙抗已經(jīng)從理念到實(shí)際應(yīng)用實(shí)現(xiàn)了突破。

——PROTAC——

PROTAC，全稱為靶向誘導(dǎo)蛋白降解聯(lián)合體（Proteolysis TargetingChimeras），是近年來異?；馃岬母拍?。PROTAC能夠與目標(biāo)靶蛋白（POI）和E3連接酶結(jié)合形成三元復(fù)合物。在體內(nèi)可以將靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素標(biāo)簽，然后通過泛素—蛋白酶體途徑降解。

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PROTAC技術(shù)

理論上來說，使用催化量的藥物，就可以降解細(xì)胞內(nèi)80%以上的蛋白質(zhì)，從而使靶點(diǎn)從“不可成藥性”變成“可成藥性”屬性。因此，PROTAC技術(shù)在克服耐藥和靶向不可成藥靶點(diǎn)方面潛力巨大。

——PROTAB——

基因泰克在Nature上公布的標(biāo)題為《Antibody targeting of E3 ubiquitin ligases for receptor degradation》，藥物技術(shù)設(shè)計(jì)思路如下。

PROTABs

研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種雙特異抗體，將可識(shí)別糖蛋白D的N末端表位（gD）的抗體臂與已知的IGF1R的抗體進(jìn)行組裝，新產(chǎn)物稱之為PROTABs (Proteolysis-targeting antibodies)。將PROTABs加入到表達(dá)RNF43或ZNRF3融合的gD的細(xì)胞(gD-RNF43-Flag或gD-ZNRF3-Flag)中，可誘導(dǎo)細(xì)胞表面IGF1R的降解，而不表達(dá)異位連接酶的細(xì)胞不受影響。

研究團(tuán)隊(duì)表明這種方法可以使結(jié)直腸癌特異性降解。值得注意的是，通過檢測(cè)額外的細(xì)胞表面E3泛素連接酶和跨膜受體基質(zhì)，研究團(tuán)隊(duì)證明該技術(shù)適合于“按需”降解。

PROTAB的擴(kuò)展及優(yōu)化

同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)也進(jìn)一步對(duì)PROTAB進(jìn)行了相應(yīng)的擴(kuò)展及優(yōu)化。

注釋

• 胰島素生長(zhǎng)因子1受體（IGF1R）是一種細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶，介導(dǎo)各種組織和癌癥中的生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)。

• 而RNF43和ZNRF3是兩種細(xì)胞膜E3連接酶，能夠通過觸發(fā)Wnt受體的Frizzled（Fzd）家族的泛素介導(dǎo)的內(nèi)溶酶體降解來調(diào)控Wnt信號(hào)。

參考文獻(xiàn)

Nature. 2022 Oct;610(7930):182-189.