?

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)中科院微觀磁共振重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室杜江峰、石發(fā)展等與生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部魏海明教授等合作，在金剛石氮-空位色心量子精密測(cè)量技術(shù)的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面取得重要進(jìn)展，首次建立了腫瘤組織免疫磁顯微成像技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了組織水平微米分辨率的磁成像，其具有高穩(wěn)定性、低背景和腫瘤標(biāo)志物絕對(duì)定量的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了磁和光的多模態(tài)成像。相關(guān)研究成果于2022年1月26日以“Immunomagnetic microscopy of tumor tissues using quantum sensors in diamond”為題發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上[Proc Natl Acad Sci U S A 119(5),e2118876119(2022)]。

癌癥是目前導(dǎo)致人類死亡最多的疾病之一，對(duì)癌癥分子機(jī)理的研究和臨床早期精確診斷是有效治療的基礎(chǔ)。而對(duì)腫瘤在組織水平的成像是癌癥研究和臨床診斷的關(guān)鍵一環(huán)，尤其是在癌癥的診斷中，雖然有各種醫(yī)學(xué)影像方法，但病理組織檢測(cè)仍然是癌癥確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”。因此，對(duì)組織病理學(xué)方法的發(fā)展具有重要生物學(xué)和臨床意義?，F(xiàn)行主流的病理組織成像方法包括H&E染色、免疫組化和免疫熒光等，以光學(xué)成像為主，它們?nèi)菀资艿焦鈱W(xué)背景強(qiáng)、信號(hào)不穩(wěn)定、定量不準(zhǔn)確和不同光學(xué)方法不能共用等問題的影響，進(jìn)而影響組織病理檢測(cè)的精準(zhǔn)性。

?

圖1、腫瘤組織免疫磁顯微技術(shù)的裝置與原理。

磁共振成像（MRI）有望解決光學(xué)成像的上述不足，然而，傳統(tǒng)MRI受限于低靈敏度和低空間分辨率，很難應(yīng)用于組織水平微米分辨率的成像。在本工作中，研究團(tuán)隊(duì)利用近年發(fā)展起來的一種新興量子磁傳感器——金剛石中的氮-空位色心（NV色心，一種金剛石單晶中的原子缺陷），自主建立寬場(chǎng)磁成像裝備，結(jié)合量子精密測(cè)量與免疫磁標(biāo)記技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了微米分辨率的腫瘤組織磁成像，并用于肺癌等的檢測(cè)。具體而言，研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)展了組織水平的免疫磁標(biāo)記方法，通過抗原-抗體的特異性識(shí)別，將20 nm直徑超順磁顆粒特異標(biāo)記在腫瘤組織中的PD-L1等靶蛋白分子上，接著將組織樣品緊密貼附在金剛石表面，然后利用金剛石中分布在近表面約百納米的一層NV色心作為二維量子磁傳感器，在400nm分辨率的磁顯微鏡上進(jìn)行磁場(chǎng)成像（圖1），在毫米級(jí)的視野范圍里達(dá)到微米級(jí)空間分辨率，最后通過深度學(xué)習(xí)模型重構(gòu)磁場(chǎng)對(duì)應(yīng)的磁矩分布，為定量分析提供基礎(chǔ)（圖2）。

圖2、肺癌組織的微米分辨率磁成像。

本研究的新方法主要有四個(gè)優(yōu)點(diǎn)：1、絕對(duì)磁定量。磁成像的信號(hào)來自相同大小納米磁顆粒的局域磁場(chǎng)，具有可絕對(duì)定量的量綱，所以通過磁場(chǎng)強(qiáng)度的計(jì)算能實(shí)現(xiàn)絕對(duì)定量（圖2B），準(zhǔn)確性高。2、能避免背景信號(hào)的干擾。生物樣本自身一般都沒有磁場(chǎng)背景，而磁成像方法的頻譜測(cè)量方式能有效抵抗組織中的自發(fā)熒光的影響，所以能提供純粹的腫瘤標(biāo)志物信息和很高的圖像對(duì)比度（普遍比熒光方法高5倍以上），同時(shí)貢獻(xiàn)于定量的準(zhǔn)確性。3、磁信號(hào)的高穩(wěn)定性。磁標(biāo)記好的生物樣品在室溫大氣環(huán)境下放置一年半后，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)磁場(chǎng)信號(hào)的分布和強(qiáng)度都沒什么變化，這方便了臨床樣品的長(zhǎng)期保存和重復(fù)檢測(cè)。4、磁和光多模態(tài)成像。磁和光是兩個(gè)不同的物理量，該研究中的磁成像可以與傳統(tǒng)光學(xué)成像聯(lián)用，實(shí)現(xiàn)對(duì)同一組織切片的形態(tài)特征和腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)，這對(duì)分析腫瘤的微環(huán)境和異質(zhì)性具有重要意義。

除了腫瘤組織，該研究的微觀磁成像技術(shù)也可以用于其它生物組織，開展免疫與炎癥、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、生物磁感應(yīng)、磁共振造影劑、磁靶向遞送等領(lǐng)域的組織水平研究和臨床診斷，尤其對(duì)于含有光學(xué)背景、光透過差和需要量化分析的生物組織具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

該工作是杜江峰院士團(tuán)隊(duì)繼實(shí)現(xiàn)單分子磁共振譜學(xué)[Science 347, 1135 (2015); Nature Methods, 15, 697 (2018)]和10nm級(jí)分辨率細(xì)胞磁成像[Sci. Adv. 5, eaau8038 (2019)]之后，將基于金剛石NV色心的量子精密測(cè)量技術(shù)交叉應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的又一次成功嘗試，對(duì)癌癥的研究和臨床診斷都有重要意義。

中科院微觀磁共振重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室特任副研究員陳三友、博士生李萬和和魏海明教授課題組鄭小虎特任教授為該論文的共同第一作者，杜江峰院士和石發(fā)展教授為論文的共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中國(guó)科學(xué)院、安徽省和中國(guó)科大新醫(yī)學(xué)聯(lián)合基金的資助。

論文鏈接：https://www.pnas.org/content/119/5/e2118876119

（中國(guó)科學(xué)院微觀磁共振重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、物理學(xué)院、中國(guó)科學(xué)院量子信息與量子科技創(chuàng)新研究院、科研部）