要談?wù)摰缴镄畔W(xué)就業(yè)最熱門的領(lǐng)域，藥物分子設(shè)計(jì)絕對(duì)是繞不開的一大話題?？赡芎芏嗌诺男』锇閭冋J(rèn)為生信的主要工作領(lǐng)域在各種數(shù)據(jù)的處理和挖掘中，從而對(duì)藥物分子設(shè)計(jì)這一領(lǐng)域有些陌生。從今天開始，小果就給大家?guī)硪幌盗性敿?xì)的藥物分子設(shè)計(jì)流程教學(xué)。廢話不多說，我們直接開始吧！

什么是Discovery Studio？

Discovery Studio是由DNASTAR公司開發(fā)的一套集成的計(jì)算化學(xué)和分子建模軟件套件。它被廣泛用于藥物研發(fā)、蛋白質(zhì)研究、生物分子模擬等領(lǐng)域。 Discovery Studio具有豐富的功能和工具，可用于藥物設(shè)計(jì)、虛擬篩選、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、分子動(dòng)力學(xué)模擬等任務(wù)。

下面小果給大家?guī)砹薉iscovery Studio的一些常見的功能和模塊介紹：

LigandFit（分子對(duì)接和融合）：該模塊可用于藥物設(shè)計(jì)和虛擬篩選。它允許研究人員將小分子（藥物候選物）與蛋白質(zhì)靶點(diǎn)進(jìn)行對(duì)接，以預(yù)測(cè)它們之間的相互作用和結(jié)合能力。此外，LigandFit還支持分子融合技術(shù)，用于在已知配體的基礎(chǔ)上生成新的分子。 Sequence Viewer（蛋白質(zhì)序列分析和比較）：該模塊可用于分析和比較蛋白質(zhì)序列。它提供了多個(gè)工具，包括多序列比對(duì)、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和功能注釋。通過Sequence Viewer，研究人員可以確定蛋白質(zhì)序列之間的共同特征，并推斷它們之間的結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系。 QSAR模塊（定量構(gòu)效關(guān)系）：該模塊主要用于構(gòu)建和預(yù)測(cè)定量構(gòu)效關(guān)系模型。借助QSAR模塊，研究人員可以根據(jù)分子的結(jié)構(gòu)和活性數(shù)據(jù)進(jìn)行模型訓(xùn)練，并使用此模型預(yù)測(cè)新化合物的生物活性。這有助于加快藥物研發(fā)過程，篩選出具有潛在藥物活性的化合物。 CHARMm（分子動(dòng)力學(xué)模擬）：該模塊可用于進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬，模擬蛋白質(zhì)、核酸和小分子在水溶液中的動(dòng)態(tài)行為。研究人員可以通過CHARMm模塊了解分子的構(gòu)象演變、相互作用以及其與環(huán)境之間的影響。這對(duì)于理解蛋白質(zhì)功能和藥物-靶點(diǎn)相互作用機(jī)制至關(guān)重要。 GCG（生物序列分析）：GCG模塊是一個(gè)強(qiáng)大的工具，用于分析和處理生物序列數(shù)據(jù)，包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)序列。它包括多個(gè)計(jì)算工具，如比對(duì)工具、搜索工具和注釋工具，方便了研究人員對(duì)生物序列進(jìn)行精確的分析和解釋。 通過上面幾個(gè)功能的介紹，小果相信小伙伴們已經(jīng)初步理解了Discovery Studio的強(qiáng)大之處，是不是已經(jīng)迫不及待想知道具體如何使用它了呢？現(xiàn)在就跟上小果的節(jié)奏，迅速走近它！

繪制小分子配體

如圖所示，小果先新建了一個(gè)小分子窗口，隨后再view->toolbar中勾選sketching和view兩個(gè)選項(xiàng)，這樣我們就可以通過左上角的工具欄按我們的心意創(chuàng)建小分子啦如圖小果標(biāo)出的鉛筆按鈕可以用來繪制原子和化學(xué)鍵，小果在這里畫了一個(gè)五元環(huán)為例，給大家展示一下繪制小分子基本框架的方法。

如果我們想改變化學(xué)鍵，可以先在左上角切換至箭頭圖標(biāo)來選擇想要改變的鍵，隨后鼠標(biāo)右擊打開菜單，在bond菜單中對(duì)化學(xué)鍵的類型進(jìn)行調(diào)整。在這個(gè)右鍵拉開的菜單中我們還可以進(jìn)行改變某個(gè)鍵或原子顯示顏色或添加備注等等其他操作。

我們也可以選中某個(gè)原子或化學(xué)鍵后，點(diǎn)擊上方的chemistry按鈕拉開菜單，在這里可以進(jìn)行添加氫原子、改變選中原子的元素類型、改變雜化軌道類型、改變?cè)踊蟽r(jià)、改變?cè)友趸瘧B(tài)等等操作，小伙伴們可以一一探索哦~小果在這里把選中的C原子更改成了N原子。

在小伙伴們調(diào)整完自己創(chuàng)建的小分子后，可以如圖進(jìn)行優(yōu)化三維結(jié)構(gòu)的操作，下面三張圖分別是優(yōu)化前，優(yōu)化了選中的N原子后以及對(duì)整體分子進(jìn)行優(yōu)化后的結(jié)果，小伙伴們可以感受一下優(yōu)化前后是不是確實(shí)有所不同呢~

我們也可以按住鼠標(biāo)右鍵進(jìn)行拖動(dòng)來更換觀察角度：

以上就是我們?cè)贒iscovery studio自己繪制小分子配體并進(jìn)行調(diào)整優(yōu)化的過程啦，但是很多小伙伴可能會(huì)比較熟悉在別的平臺(tái)或軟件進(jìn)行繪制小分子，或者直接導(dǎo)入現(xiàn)有的小分子來進(jìn)行操作，那么下面小果就給大家展示一下如何對(duì)導(dǎo)入的比較復(fù)雜的小分子進(jìn)行操作吧~

優(yōu)化導(dǎo)入的配體

如圖從file->open可以選擇打開本地小分子文件

如圖點(diǎn)擊Small Molecules>Prepare or Filter Ligands>Prepare Ligands，可以打開參數(shù)設(shè)置面板；設(shè)置Input Ligands 參數(shù)為'文件名:All'，即表示對(duì)所有的小分子進(jìn)行處理，其余參數(shù)一般默認(rèn)，隨后點(diǎn)擊RUN運(yùn)行。

運(yùn)行結(jié)束后，我們可以在彈出的窗口點(diǎn)擊report來查看處理信息，點(diǎn)擊右側(cè)的view result后就會(huì)彈出左側(cè)的界面觀察處理結(jié)果。

小伙伴們可能還不知道這一步操作有什么作用，小果在這里給大家解釋一下：通過"Prepare Ligands"功能，可以對(duì)小分子進(jìn)行以下操作： 清潔化合物結(jié)構(gòu)：修復(fù)小分子中的結(jié)構(gòu)問題，如修復(fù)鍵連接錯(cuò)誤、填補(bǔ)缺失原子或修正原子的形式電荷等，確保分子結(jié)構(gòu)的正確性和一致性。 添加氫原子：為了進(jìn)行分子力場(chǎng)計(jì)算和其他相應(yīng)計(jì)算，通常需要在小分子上添加適當(dāng)?shù)臍湓印?Prepare Ligands"功能可以自動(dòng)添加氫原子，并調(diào)整其位置，以使得分子能夠在力場(chǎng)計(jì)算中得到正確的描述。 離子化處理：該功能可以將小分子的離子狀態(tài)進(jìn)行修正，在模擬和計(jì)算過程中考慮溶劑和離子的效應(yīng)。例如，可以對(duì)小分子進(jìn)行質(zhì)子化或去質(zhì)子化處理。 能量最小化："Prepare Ligands"還提供了能量最小化的選項(xiàng)，以進(jìn)一步優(yōu)化小分子的構(gòu)象和性能。通過能量最小化，可以尋找小分子的最穩(wěn)定構(gòu)象，評(píng)估其能量和幾何參數(shù)，并為后續(xù)計(jì)算提供更可靠的起點(diǎn)。 我們還可以通過Small Molecules|Minimize Ligands>Full Minimization按鈕執(zhí)行小分子的全能量最小化計(jì)算，調(diào)整原子的位置和鍵長(zhǎng)、角度等參數(shù)，幫助優(yōu)化分子的幾何形狀和空間排布，尋找小分子的最穩(wěn)定構(gòu)象。

依然是設(shè)置Input Ligands 參數(shù)為'文件名:All'，其余參數(shù)默認(rèn)，隨后點(diǎn)擊RUN運(yùn)行。 運(yùn)行結(jié)束后，我們可以從軟件最下方的jobs中找到我們進(jìn)行過的操作，點(diǎn)擊即可打開已經(jīng)完成過的操作結(jié)果啦。

小伙伴們可以點(diǎn)擊右側(cè)窗口最下面的view results來更直觀地觀看結(jié)果，隨后就會(huì)彈出左側(cè)結(jié)果窗口，我們也可以進(jìn)行拖動(dòng)等操作來觀察結(jié)果。

到這里為止，配體設(shè)計(jì)的最主要流程就已經(jīng)完成啦，怎么樣，是不是非常簡(jiǎn)單呢？細(xì)心的小伙伴可能已經(jīng)注意到，當(dāng)我們把鼠標(biāo)放到discovery studio的大多數(shù)按鈕上時(shí)，會(huì)出現(xiàn)help按鈕，在使用過程中小伙伴們?nèi)绻惺裁匆蓡栆欢ㄒ嗖榭磆elp哦，只有深入了解原理和具體操作步驟才能完成合格的藥物設(shè)計(jì)。 本次的分享就到這里啦，如果小伙伴們平時(shí)在生信分析的操作過程中遇到困難，歡迎大家使用小果開發(fā)的生信工具平臺(tái)http://www.biocloudservice.com/home.html哦。下一次的分享中小果會(huì)向大家介紹如何對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)進(jìn)行處理，小伙伴們千萬不要錯(cuò)過哦，小果期待與大家下次再見，拜拜~┏(＾0＾)┛