老齡化不斷進展，帶火的抗衰物質(zhì)多種多樣，不乏原來在別的領(lǐng)域頗有建樹的藥物，如原是免疫抑制劑的雷帕霉素，原是糖尿病藥的二甲雙胍……在一眾和衰老糾纏不清的衰老相關(guān)J病和相關(guān)Y物中，HIV表示：這熱鬧我不僅要湊，還要湊個能延壽83.3%的！

去年末，派派報道了HIV藥治新冠的創(chuàng)舉，如今這些藥物又盯上了衰老。近日，阿姆斯特丹大學與羅切斯特大學的研究者聯(lián)手發(fā)表文章，描述了如何使用HIV藥來改善衰老、延長壽命[1]。

12月1日是世界HIV日，關(guān)愛HIV患者已經(jīng)講了很多年，可用HIV藥延長非患者的壽命還是頭一次，究竟是怎樣做到的？一起來看看！

衰老被描述為“生理完整性的逐漸喪失，導致功能受損并增加S亡風險”，A癥、糖尿病、神經(jīng)退行性J病和心血管J病，都能算是衰老的直接后果。

但是HIV從來都不是！作為大部分在年輕人群體中傳播的病毒感染性J病，HIV并不是衰老的結(jié)果，但卻是衰老的根源。

圖注：HIV病毒圖解

HIV患者往往面臨加速衰老的風險，并伴隨著合并癥增加以及健康和身體機能下降的可能性。與慢性HIV感染相關(guān)的慢性免疫激活可能會促進老年人常見慢性病的早期發(fā)展，甚至導致過早殘疾[2]。

早在2007年，就有研究統(tǒng)計了HIV患者的生存期。雖然在藥物的控制下HIV患者只要終生服藥就不再會因為HIV本病去世，但他們的壽命還是比普通人短10-30歲[3]，患上心血管J病、糖尿病和骨質(zhì)疏松癥等衰老相關(guān)J病的概率也更高[4]。

圖注：統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，HIV患者即使接受了積極治療，壽命也還是會受損[5]

除了J病本身可能帶來的影響，研究者們也在思考，既然藥物能將患者體內(nèi)的病毒數(shù)量控制在極低的水平，那HIV藥治療在這個衰老過程中又發(fā)揮著什么樣的作用呢？

目前有六種不同類別的抗 HIV 藥物用于治療 HIV-1 感染。只看名字，就能輕松知道每一類藥物作用于的病毒生命周期特定方面，聯(lián)合使用能提高治療效果、克服耐受性問題并減少病毒耐藥性的出現(xiàn)。

主要類別包括：進入抑制劑（EI）、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）和蛋白酶抑制劑（PI）、成熟抑制劑（MI）和整合酶抑制劑（II），其中大多數(shù)化合物仍處于臨床開發(fā)階段[6]。

目前的HIV主流HAART療法，就是混合了NRTI和PI的混合藥物療法，常用的HIV病毒快速阻斷劑（意外暴露后的緊急預防措施），大多也屬于NRTI[7]。

圖注：HAART療法的主要成分

為啥主流療法偏愛NRTI和PI？事實證明，這兩類HIV藥是真的很特殊。

2022年，新冠疫情肆虐，一款高效新藥——阿茲夫定橫空出世，作為NRTI的阿茲夫定第一次刷新了大家對艾滋藥的看法[8]。后來，其他被證明可能有治療新冠作用的HIV藥如瑞德西韋、洛匹那韋、利托那韋等，也多集中在NRTI和PI中。

圖注：阿茲夫定

新冠剛剛結(jié)束，HIV藥又有了新身份！這次，特殊的那一個依然是NRTI。

HIV藥被證明有抗衰的作用，源自近10年不少相關(guān)研究的積累，而NRTI作為特殊的那一個，自然也有它的道理。

先是在線蟲身上開展的一項實驗，研究者們將NRTI的一種——齊多夫定喂給線蟲吃，發(fā)現(xiàn)顯著延長了它們的壽命和健康水平：壽命延長83.3%，隨衰老進展不斷退化的運動能力也有所改善[9]；

而后，又有研究者們在小鼠身上展開實驗。他們敲除了小鼠的SIRT6長壽蛋白基因讓小鼠快速衰老，再給小鼠服用NRTI如拉米夫定、司他夫定等，抗衰效果也是顯著的。

圖注：NRTI延長線蟲壽命（左）與全方位改善小鼠的早衰表型（右，壽命、消瘦情況、運動能力等）

首先是挽救小鼠于危急存亡之間，直接讓它們被縮短的壽命翻番，然后是從內(nèi)到外的改造，皮毛更有光澤，體型不再佝僂，身體功能大大改善，骨密度和肌肉質(zhì)量、肌纖維厚度、免疫缺陷等都有所恢復[10]。

再后來還有研究發(fā)現(xiàn)，NRTI類藥物不僅對自然衰老和基因突變造成的早衰有效，在一些衰老相關(guān)J病中也能延長壽命，改善衰老表型，如A癥等[11]。

圖注：雖然不能改善腫瘤的發(fā)病率，但是NRTI能延長腫瘤患者/非患者的生存期/壽命

為什么NRTI能在短短幾年內(nèi)從HIV藥絲滑跨界到抗衰物質(zhì)？又為什么只有NRTI行？還得因為它們是NRTI——逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在這篇論文中，研究者們認真羅列了NTRI的抗衰原理，為HIV藥的跨界抗衰給出了合理的解釋。

No.1

抗逆轉(zhuǎn)錄？那正好“對癥下藥”

不管是在人類還是實驗動物的體內(nèi)，都有一種基因?qū)用娴乃ダ弦蛩亍?strong>長散布的核元件1（L1/LINE1）逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子。

這是一類特殊的寄生遺傳元件，可以在人類基因內(nèi)復制其DNA，甚至能占到人類DNA的20%。這種在宿主基因組內(nèi)復制和擴展的能力需要DNA斷裂和插入，因此L1活性與DNA損傷和誘變有關(guān)，甚至導致衰老、神經(jīng)退行性變和A癥。

圖注：L1從逆轉(zhuǎn)錄到造成DNA損傷和慢性YAN癥、NRTI阻止L1促衰的全過程

這些L1在人類的基因組里，就像是上了保險栓的定時炸彈，聰明的人類身體進化出許多分子機制來沉默這些寄生元件，比如大名鼎鼎的長壽蛋白SIRT6，所以敲除SIRT6基因會導致生物早衰。但是隨著衰老的進程，這些抑制機制會慢慢失靈，L1失去了桎梏，當然要出來興風作浪[10]。

既然衰老的人體不再能抵御這些“基因臥底”的侵害，那不妨找個外援來幫助我們！作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的NRTI正好契合上崗，并做出了一番不俗的成績。

圖注：不管是敲除了SIRT6的突變鼠，還是正常衰老鼠，都能靠NRTI顯著減少其體內(nèi)的L1逆轉(zhuǎn)錄和表達

而且，能阻止誘導衰老的細胞自發(fā)逆轉(zhuǎn)錄行為，自然也能阻止通過外源感染進入人體的逆轉(zhuǎn)錄病毒。用L1的原理來解釋HIV促衰、新冠促衰、NRTI抗新冠等好幾個謎題，是不是覺得茅塞頓開？

No.2

能抗擊DNA損傷，那關(guān)聯(lián)的慢性YAN癥呢？

DNA損傷會導致細胞衰老，而細胞衰老會導致慢性YAN癥，每一片因為損傷游離在細胞質(zhì)、沒有乖乖待在細胞核里的DNA，都是YAN癥的開端。NRTI通過對L1的阻礙，也一定程度上改善了DNA損傷導致的YAN癥。

但除了上述過程，NRTI還能直接作用于YAN癥過程！

慢性YAN癥中的核心參與者是NLRP3YAN癥小體，一種先天免疫傳感器，對病原體相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式都有反應(yīng)，會刺激白細胞介素1-β、白細胞介素18等促YAN細胞因子的產(chǎn)生。

圖注：NLRP3與caspase-1造成YAN癥和促衰的原理

NRTI能阻止NLRP3YAN癥小體的關(guān)鍵介質(zhì)——caspase-1的激活，隨后抑制YAN性細胞因子的產(chǎn)生，然后發(fā)揮減慢阿爾茨海默氏病、萎縮性黃斑變性、淀粉樣蛋白引起的視網(wǎng)膜變性和糖尿病等和YAN癥息息相關(guān)的衰老相關(guān)J病進程的作用。

No.3

副作用嚴重？或許是變相抗衰呢？

剛在L1及其相關(guān)慢性YAN癥方面取得了可觀的成就，NRTI馬上就被潑上了一盆冷水：研究NRTI阻滯L1逆轉(zhuǎn)錄并抗衰的研究者在論文最后警示：雖然NRTI抗衰很強，但它并非人類的抗衰“良配”[10]！

圖注：一些常見NRTI的副作用及使用注意事項

他們給出的理由是：NTRI類HIV藥有難以解決的嚴重副作用問題，一是具有較強的線粒體毒性，二是具有端粒酶抑制活性，即阻止磨損端粒的自我修復，加速衰老進程。

但是轉(zhuǎn)眼幾年過去，劣勢就變成了優(yōu)勢。

在第一個問題上，有研究證明，輕度的線粒體損傷不僅不會造成衰老加速，還會作為一種毒物刺激興奮效應(yīng)產(chǎn)生抗衰延壽效果。

NRTI通過抑制線粒體聚合酶γ來誘導線粒體毒性，誘導線粒體DNA損傷，在這個過程中，細胞會產(chǎn)生線粒體綜合應(yīng)激反應(yīng)，并讓一種名為Atf4的轉(zhuǎn)錄因子變得活躍。

圖注：線蟲實驗中，NRTI就是因為其線粒體毒性而獲得抗衰延壽效果

Atf4早在阿卡波糖、雷帕霉素等明星抗衰物質(zhì)的相關(guān)研究中表現(xiàn)出了不俗的抗衰功能，如調(diào)節(jié)碳代謝、核苷酸合成和dNTP池等。如今，NRTI通過傷害線粒體似乎也get到了同款抗衰Atf4，細胞因禍得福，一點小小的線粒體損傷竟整個個體的長壽。

問題二就更簡單了。NRTI會抑制端粒酶活性，是因為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶和人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶之間的同源性，但是一些NRTI，如常見常用的拉米夫定、恩曲他濱，已被證明在治療濃度下不會抑制端粒酶[12]；

還有早年的研究證實，雖然有些NRTI的確會影響HIV患者的端粒酶活性，加速他們的衰老，但對未感染HIV病毒的健康人不會產(chǎn)生影響[13]。

圖注：常見NRTI對艾滋患者的端粒酶抑制作用

綜上所述，NRTI類艾滋藥也算是有理有據(jù)，不僅有自己獨特的抗衰機制，還能化險為夷合理應(yīng)用副作用，怎么不算抗衰藥呢？雖然艾滋藥抗衰的應(yīng)用仍“路漫漫”，但目前已有2項人體臨床試驗，證明了NRTI治療衰老相關(guān)阿茲海默病的強大能力和相對安全性。

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至此，HIV藥和衰老之間的“愛恨情仇”已經(jīng)被研究者們扒了個干干凈凈。對患者能改善病癥降低S亡率，對普通健康人也能抗衰延壽，說不定要不了幾年，這些NRTI類HIV藥就會紛紛轉(zhuǎn)投抗衰行業(yè)，像在新冠中一樣，站到衰老生物學的輿論中心。

HIV藥在未來究竟會有怎樣的發(fā)展前景？想知道更多關(guān)于艾滋病抗衰的研究進展嗎？8天后就要盛大開幕的時光派第四屆衰老干預論壇中，派派有幸邀請到了本文作者中，來自羅切斯特大學的衰老生物學學者：Andrei Seluanov與Vera Gorbunova夫婦。

他們浸淫衰老生物學研究多年，在之前的文章中，派派也有介紹過他們關(guān)于長壽動物裸鼴鼠的相關(guān)研究成果，但他們在衰老生物學中的涉獵遠不止于此，這不，艾滋藥抗衰的最新理論，是不是給你留下了深刻的印象呢？

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