非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域是靶向藥物及免疫藥物進(jìn)展迅速的領(lǐng)域，以D+T（PD-L1+CTLA-4）、O+Y（PD-1+CTLA-4）、PD-1/CTLA-4雙抗在NSCLC領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

——PD-1+LAG-3雙免組合免疫再挑戰(zhàn)NSCLC——

2022年10月5日，Immutep公司宣布，美國(guó)FDA已授予其潛在“first-in-class”可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）快速通道資格，與抗PD-1抗體Keytruda聯(lián)用，一線治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

圖片來(lái)源：Immutep官網(wǎng)

從機(jī)制上講，IMP321可以利用LAG-3可以與樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞結(jié)合的特性，導(dǎo)致抗腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增，以及將抗原呈遞給適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，激發(fā)CD4陽(yáng)性和CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的增殖。

FDA此項(xiàng)資格的授予是基于對(duì)代號(hào)為TACTI-002的II期臨床研究Part C數(shù)據(jù)分析結(jié)果。該研究評(píng)估了efti聯(lián)合KEYTRUDA(帕博利珠單抗)二線治療此前未接受過(guò)PD-1/L1治療的HNSCC患者療效。

2023 ELCC

ELCC是肺癌領(lǐng)域受業(yè)界關(guān)注的重要學(xué)術(shù)會(huì)議之一，由歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）與國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）聯(lián)合舉辦，致力于促進(jìn)科學(xué)發(fā)展、傳播教育和提高全世界肺癌專家的臨床實(shí)踐。自2008年首次舉辦以來(lái)，ELCC已成為該領(lǐng)域?qū)I(yè)人士的首要會(huì)議。2023年ELCC已于3月29日-4月1日在丹麥哥本哈根+線上舉行。

本次2023年ELCC大會(huì)公布了TACTI-002 II 期研究的最終數(shù)據(jù)。

本次研究納入了未選擇PD-L1 表達(dá)且對(duì)第一線 PD-1/PD-L1 抑制劑治療耐藥的轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者。主要終點(diǎn)是iRECIST的客觀緩解率 (ORR)。次要終點(diǎn)是疾病控制率 (DCR)、無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)、總生存期 (OS) 和耐受性?；颊呓邮躤ftilagimod alpha（30 mg SC Q2W 8個(gè)3周周期，然后 Q3W 長(zhǎng)達(dá) 1 年）和pembrolizumab（200 mg IV Q3W 長(zhǎng)達(dá) 2 年）。每 9 周進(jìn)行一次成像并進(jìn)行局部評(píng)估。使用 IHC 22C3 試劑盒評(píng)估 PD-L1 TPS。

36名患者在2019年4月至2021年8月期間入組，包括所有PD-L1亞組：39%的TPS<1%和82%的TPS<50%。單獨(dú)接受PD-1/PD-L1抑制劑(28%)或聯(lián)合鉑類化療(72%)作為第一線療法?；颊呓邮芰? (2–35) 次pembrolizumab和7 (2–22) 次eftilagimod alpha劑量的中位數(shù)治療。

ORR和DCR (iRECIST)分別為8.3%和33%。

絕大多數(shù)(83%)患者的腫瘤生長(zhǎng)減速(50%)或目標(biāo)病變縮小(33%)。

中位PFS為2.1個(gè)月，6個(gè)月的PFS率為25%。

44%的患者在12個(gè)月仍然存活，中位OS為9.7個(gè)月。

最常見 (>15%) 的不良事件是食欲下降 (33%)、呼吸困難 (31%)、咳嗽 (28%)、乏力 (22%)、疲勞 (19%)、關(guān)節(jié)痛 (17%) 和體重減輕 ( 17%)。

綜上，Efti + pembrolizumab 是安全的，并且在PD-1/PD-L1 抑制劑耐藥的 NSCLC 患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性跡象，值得進(jìn)一步研究。

——D±T（雙免）加化療一線治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌——

隨著度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗（PD- L1抗體+CTLA-4抗體，D+T）在晚期肝癌一線治療的III期研究HIMALAYA的成功，與伊匹木單抗同期上臨床的曲美木單抗，為何遲遲沒有上市，選擇的適應(yīng)癥為何還是高度異質(zhì)性的HCC，而在NSCLC領(lǐng)域，這個(gè)兵家必爭(zhēng)之地，D+T按理絕對(duì)布局過(guò)。正好搜索文獻(xiàn)，查詢到D±T加化療一線治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的III期 POSEIDON研究，遂整理如下，因?yàn)橥砩蠒?huì)議沖突，肺癌又非關(guān)注癌種，簡(jiǎn)略述之。

目的：

開放標(biāo)簽、III期POSEIDON研究評(píng)估了一線轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（mNSCLC）中度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗和化療（T+D+CT）以及度伐利尤單抗聯(lián)合化療（D+CT）與單獨(dú)化療（CT）的療效。

方法：

將EGFR/ALK野生型mNSCLC患者（n=1013）隨機(jī)分為（1:1:1）曲美木單抗75mg+度伐利尤單抗1500mg和化療，共4個(gè)21天周期，然后每4周使用一次度伐利尤單抗，再加一次曲美木單抗，直到疾病進(jìn)展；度伐利尤單抗聯(lián)合化療長(zhǎng)達(dá)4個(gè)21天的周期，然后每4周一次度伐利尤單抗，直到進(jìn)展；或化療長(zhǎng)達(dá)6個(gè)21天周期（有或無(wú)培美曲塞維持；所有組）。

主要終點(diǎn)是D+CT與CT的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。主要的次要終點(diǎn)是T+D+CT和CT的PFS和OS。

結(jié)果：

結(jié)果顯示，與CT組相比，D+CT組的PFS顯著延長(zhǎng)（中位PFS：5.5 vs 4.8個(gè)月；HR 0.74，p=0.0009），OS有改善趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（中位OS：13.3 vs 11.7個(gè)月；HR 0.86，p=0.0758；24個(gè)月OS率：29.6% vs 22.1%）。與CT組相比，T+D+CT組的PFS（中位PFS：6.2 vs 4.8個(gè)月；HR 0.72，p=0.0003）和OS（中位OS：14.0 vs 11.7個(gè)月；HR 0.77，p=0.0030；24個(gè)月OS率：32.9% vs 22.1%）均顯著延長(zhǎng)。

結(jié)論：

與CT相比，D+CT顯著改善了PFS。在度伐利尤單抗和化療的基礎(chǔ)上加用有限療程的曲美木單抗，與CT相比顯著改善了OS和PFS，而沒有顯著的額外毒性，這是一線mNSCLC的潛在新選擇。

——O+Y雙免組合去化療治療mNSCLC？——

研究目的

• 研究者披露了CheckMate 227第1部分的5年結(jié)果，其中nivolumab聯(lián)合ipilimumab與化療相比，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何，轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（mNSCLC）患者的總體生存率（OS）都有所提高。

  
  

圖1. CheckMate 227 CONSORT圖

研究方法

• 無(wú)EGFR突變或ALK突變，PD-L1≥1%或<1%（N=1739）的Ⅳ期/復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌成年患者被隨機(jī)分配；

• PD-L1≥1%的腫瘤患者被隨機(jī)分為一線nivolumab聯(lián)合ipilimumab、單用nivolumib或化療；

• PD-L1<1%的患者被隨機(jī)分為nivolumab聯(lián)合ipilimumab、nivolumba聯(lián)合化療或化療；

• 終點(diǎn)包括療效、安全性和生活質(zhì)量（QoL）的5年探索性結(jié)果。

  
  

研究結(jié)果

• 至少隨訪61.3個(gè)月，nivolumab聯(lián)合ipilimumab與化療的5年OS率分別為24% vs. 14%（PD-L1≥1%），19% vs.?7%（PD-L1<1%）;

• 中位緩解持續(xù)時(shí)間為24.5個(gè)月 vs.?6.7個(gè)月（PD-L1≥1%）, 19.4個(gè)月vs.?4.8個(gè)月（PD-L1<1%）;

• 存活5年的患者中，66%（PD-L1≥1%）和64%（PD-L1<1%）的患者在5年時(shí)間節(jié)點(diǎn)中，在停用nivolumab聯(lián)合ipilimumab方案后，并沒有采用其他系統(tǒng)全身抗腫瘤治療。

• 即使由于治療相關(guān)的不良事件而停用nivolumab聯(lián)合ipilimumab雙免方案，患者的生存率繼續(xù)提高，5年OS率為39%（合并PD-L1≥1%和<1%患者）。

• 通過(guò)5年的隨訪，接受nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療的5年存活患者的QoL與普通美國(guó)人群相似。未觀察到新的安全信號(hào)。

研究結(jié)論

• 所有患者均停止免疫治療≥ 3年來(lái)，與化療相比，nivolumab加ipilimumab雙免組合方案，增加了患者的5年生存率，包括長(zhǎng)期、持久的臨床獲益，且不論患者PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何。

• 這些數(shù)據(jù)支持nivolumab加ipilimumab作為mNSCLC患者的有效一線治療選擇。

——PD-1/CTLA-4雙抗在肺癌領(lǐng)域的探索——

O+Y為代表的PD-1聯(lián)合CTLA-4的組合方案，已經(jīng)在諸多實(shí)體瘤領(lǐng)域取得突破，本次更是在mNSCLC領(lǐng)域進(jìn)行一線對(duì)比化療，展示出很好的療效。而近年來(lái)，隨著雙抗賽道的火熱，PD-1/CTLA-4雙抗（卡度尼利單抗）已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了上市，從理論到應(yīng)用實(shí)現(xiàn)了突破。也跟蹤到PD-1/CTLA-4雙抗在肺癌領(lǐng)域有研究探索，整理如下，以饗讀者。

MEDI5752（PD-1/CTLA-4雙抗）

阿斯利康開發(fā)的MEDI5752?是一款PD-1/CTLA-4?雙抗，旨在優(yōu)先與PD-1+的激活T細(xì)胞上表達(dá)的CTLA-4 結(jié)合，從而在控制毒性的情況下增加T細(xì)胞增殖。在2022 年ESMO 大會(huì)上，這一療法一線治療非鱗狀NSCLC 的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果公布。

在這項(xiàng)1b/2 期臨床試驗(yàn)中，患者在接受化療后，隨機(jī)接受MEDI5752/?化療組合，或者獲批PD-1 抗體/?化療組合的治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在接受劑量為1500 mg （每3 周一次）MEDI5752 治療的患者組中，患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR ）為20.5 個(gè)月，活性對(duì)照組為9.9 個(gè)月。MEDI5752 組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS ）為15.1 個(gè)月，活性對(duì)照組為8.9 個(gè)月。MEDI5752 組在總生存期方面也表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。

在PD-L1 表達(dá)水平小于1%?的患者中，MEDI5752 組的DOR 、PFS 和OS 也都更長(zhǎng)。具體數(shù)值請(qǐng)見下圖。

MEDI5752/?化療組合的療效數(shù)據(jù)

不過(guò)在1500 mg 劑量下出現(xiàn)的3 級(jí)以上治療相關(guān)不良事件（TRAE ）和由于治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致治療中止的患者比例均達(dá)到70%?，因此研究人員探索了750 mg 的劑量。在這一劑量下，患者的客觀緩解率（ORR ）達(dá)到44%?，在PD-L1 表達(dá)小于1%?的患者中達(dá)到48%?的ORR 。同時(shí)安全性特征獲得改善，3 級(jí)以上TRAE 比例下降為32%?，因不良事件中止治療的患者比例下降到20%?。也要密切注意雙抗的安全性問題。

卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗）

作為全球首款上市的腫瘤免疫雙抗，康方生物的卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4）在肺癌領(lǐng)域的探索，聚焦的是一線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的廣大市場(chǎng)人群，也符合近年來(lái)FDA和CDE對(duì)雙抗領(lǐng)域的要求，防止過(guò)度內(nèi)卷，解決PD-1抗體尚未滿足的臨床需求。

在肺癌領(lǐng)域，PD-1/L1抑制劑聯(lián)合化療已成為晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，但超過(guò)70%的患者在一線PD-1/L1抑制劑聯(lián)合治療1年后發(fā)生疾病進(jìn)展。對(duì)于一線免疫治療聯(lián)合化療治療后疾病進(jìn)展的NSCLC患者，標(biāo)準(zhǔn)治療為多西他賽單藥，無(wú)進(jìn)展生存期約為4個(gè)月，總生存期約10個(gè)月。亟待更為有效的治療方案的出現(xiàn)。而雙抗依托于本身良好的安全性，可以嘗試與其他不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行聯(lián)合使用，實(shí)現(xiàn)雙效協(xié)同的效果。

• 2022年3月8日，康方生物宣布卡度尼利單抗獲得CDE批準(zhǔn)，開展聯(lián)合多西他賽在PD-1/L1抑制劑和含鉑雙藥化療治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的II期臨床研究，該研究為一項(xiàng)開放性、多中心的II期臨床研究。

• 2022年3月2日，康方生物宣布，公司與微芯生物達(dá)成合作協(xié)議，建立臨床研究合作伙伴關(guān)系，共同開展PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡度尼利聯(lián)合西奧羅尼治療一線含鉑化療聯(lián)合PD-(L)1抑制劑治療方案進(jìn)展的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的Ib/II期臨床研究。

——PD-1/LAG3雙抗——

2023年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)（ASCO GI 2023）上，三項(xiàng)以復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院任正剛教授為第一作者的肝癌治療領(lǐng)域的研究被大會(huì)接受，并在“Poster Session”環(huán)節(jié)展示交流，其中一項(xiàng)研究評(píng)估了PD-1/LAG-3雙特異性抗體Tebotelimab（MGD013）對(duì)于既往靶向治療和/或免疫治療失敗的晚期肝細(xì)胞癌患者的安全性和療效（Abstract 578）

【Abstract 578】Tebotelimab（一種PD-1/LAG-3雙特異性抗體）用于既往靶向治療和/或免疫治療失敗的晚期肝細(xì)胞癌患者：一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂、Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增和擴(kuò)大研究

Tebotelimab, a PD-1/LAG-3 bispecific antibody, in patients with advanced hepatocellular carcinoma who had failed prior targeted therapy and/or immunotherapy: An open-label, single-arm, phase 1/2 dose-escalation and expansion study.

第一作者及研究PI：任正剛，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

研究背景

靶向PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為晚期肝細(xì)胞癌（aHCC）的既定治療方法，但在治療患者中的客觀緩解率（ORRs）較低。LAG-3和PD-1通路的雙重抑制在激活T細(xì)胞和改善免疫反應(yīng)方面表現(xiàn)出協(xié)同作用。Tebotelimab（特泊利單抗），也被稱為MGD013，是一種雙特異性四價(jià)DART分子，可與PD-1和LAG-3結(jié)合。本研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂、Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增和擴(kuò)展研究，旨在評(píng)估tebotelimab在aHCC患者中的安全性和有效性。

研究方法

本研究納入之前接受過(guò)≥1次全身治療、有或沒有免疫檢查點(diǎn)抑制劑（CPI）暴露的符合條件的aHCC患者。劑量遞增階段對(duì)Tebotelimab 120、240、400和600 mg進(jìn)行評(píng)估。Tebotelimab在每個(gè)28天周期的第1天和第15天靜脈注射，每?jī)芍芤淮危≦2W）。劑量擴(kuò)展階段有兩個(gè)隊(duì)列，一個(gè)隊(duì)列為接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療（CPI經(jīng)治組），一個(gè)隊(duì)列為免疫檢查點(diǎn)抑制劑初治隊(duì)列（CPI初治組），兩個(gè)隊(duì)列均接受推薦的Ⅱ期劑量（RP2D）治療。主要終點(diǎn)是劑量遞增階段的安全性，以及擴(kuò)展階段根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的ORR和安全性。研究設(shè)計(jì)見圖1。

圖1. 研究設(shè)計(jì)

（引自大會(huì)發(fā)表的壁報(bào)）

研究結(jié)果

至2022年4月27日數(shù)據(jù)截止時(shí)，有13例患者在劑量遞增階段接受了tebotelimab治療。未觀察到劑量限制毒性，確定的RP2D為600 mg Q2W。

在劑量擴(kuò)展階段，納入69例患者（CPI經(jīng)治隊(duì)列33例，CPI初治隊(duì)列36例），中位年齡57.0歲，男性占87.0%，ECOG為1者占58.0%，BCLC C期患者89.9%，HBV病原學(xué)者占84.1%）。所有患者接受了≥1劑tebotelimab，CPI經(jīng)治隊(duì)列和CPI初治隊(duì)列的中位隨訪時(shí)間分別為9.2個(gè)月（1.6~16.6）和5.4個(gè)月（1.0～16.3）。治療持續(xù)時(shí)間和相對(duì)劑量強(qiáng)度（每個(gè)周期的實(shí)際劑量與計(jì)劃劑量之比）在CPI經(jīng)治隊(duì)列分別為2.4個(gè)月（范圍：0.5～13.1）和100.0%（范圍：37.5～103.7），在CPI初治隊(duì)列分別為2.6個(gè)月（范圍：0.5～15.5）和99.7%（范圍：59.7～116.7）。

——?PD-1/LAG3雙抗?（AK129 康方生物）——

2022年8月22日，據(jù)CDE公示，康方生物提交AK129注射液的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

AK129是康方生物自主研發(fā)的靶向PD-1和LAG-3的雙特異性抗體。目前，康方已經(jīng)推動(dòng)PD-1/CTLA-4雙抗上市銷售、PD-1/VEGF雙抗進(jìn)入大III期，雙抗的靶點(diǎn)選擇，目前看，是基于已成藥靶點(diǎn)，作用機(jī)制又在雙免/免疫聯(lián)合靶向的方案中得到驗(yàn)證。能夠有效提升成藥的可能性。

——總 結(jié)——

無(wú)論是O+Y為代表的雙免組合方案，還是已經(jīng)上市的PD-1/CTLA-4雙抗（卡度尼利單抗），在研的PD-1/CTLA-4雙抗（MEDI5752），在全球都是高發(fā)的肺癌領(lǐng)域，皆有所突破。猶記得當(dāng)年K藥反超O藥的癌種選擇也是肺癌。且PD-1/LAG3雙免及雙抗在肝癌或肺癌領(lǐng)域也有探索。衷心期待，在進(jìn)展迅速的免疫獲益的肺癌領(lǐng)域，雙抗及雙免聯(lián)合方案有更多的研究進(jìn)展。