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近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部曾筑天課題組在國(guó)際知名醫(yī)學(xué)期刊《Journal of Clinical Investigation》上在線發(fā)表了題為“In situ expansion and reprogramming of Kupffer cells elicits potent tumoricidal immunity against liver metastasis”的研究論文，該研究揭示了肝轉(zhuǎn)移癌逃逸肝臟駐留巨噬細(xì)胞（Kupffer cells, KC）免疫監(jiān)視的新機(jī)制，相應(yīng)開(kāi)發(fā)了原位靶向擴(kuò)增并重塑KC抗腫瘤功能的新方法，在多種終末期肝轉(zhuǎn)移癌動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)了腫瘤清除，從而為臨床上轉(zhuǎn)移性肝癌的免疫治療策略開(kāi)發(fā)提供了新思路。

超過(guò)90%的癌癥患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移，其中腫瘤肝轉(zhuǎn)移十分常見(jiàn)并且預(yù)后極差。當(dāng)前對(duì)于肝轉(zhuǎn)移癌的臨床治療手段依舊有限，且由于肝臟免疫耐受特性使其對(duì)基于T細(xì)胞的免疫治療策略響應(yīng)不佳，亟需開(kāi)發(fā)更為有效的免疫治療方案。

肝臟中駐扎著機(jī)體數(shù)目最多的一群組織巨噬細(xì)胞—KC，因其超強(qiáng)的吞噬功能和極快的免疫響應(yīng)速度構(gòu)成了肝臟天然免疫監(jiān)視的核心環(huán)節(jié)。研究人員通過(guò)特異性清除KC證實(shí)其在腫瘤肝轉(zhuǎn)移早期發(fā)揮著重要的抗腫瘤功能，而在肝轉(zhuǎn)移癌后期發(fā)生了功能失調(diào)。進(jìn)一步結(jié)合臨床樣本和動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移癌可逐步誘發(fā)癌旁KC選擇性丟失，致使其無(wú)法進(jìn)入癌灶發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)?；诖税l(fā)現(xiàn)，研究人員開(kāi)發(fā)了攜帶CRISPR-CasΦ元件的低毒性工程化大腸桿菌，可特異性靶向KC并對(duì)其實(shí)現(xiàn)原位基因編輯。通過(guò)此方法定向失活KC中調(diào)控巨噬細(xì)胞增殖及功能的兩個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子：c-Maf和MafB，可以誘導(dǎo)癌旁KC急劇擴(kuò)增并發(fā)生促炎性功能轉(zhuǎn)變，從而顯著增強(qiáng)了KC在癌灶中的浸潤(rùn)及其對(duì)腫瘤細(xì)胞的啃噬作用，進(jìn)而重塑腫瘤免疫微環(huán)境并誘發(fā)了長(zhǎng)時(shí)有效的抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答。這一策略在黑色素瘤、結(jié)直腸癌和肺癌等多種腫瘤肝轉(zhuǎn)移終末期小鼠模型上有效實(shí)現(xiàn)了腫瘤清除。該研究為原位操控肝臟巨噬細(xì)胞命運(yùn)及功能提供了新方法，對(duì)肝轉(zhuǎn)移癌等肝臟疾病防控具有潛在應(yīng)用價(jià)值，也為基于巨噬細(xì)胞的腫瘤免疫治療帶來(lái)了新思路。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、中科院天然免疫和慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室曾筑天教授為論文通訊作者，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院博士后劉維和周霞為論文共同第一作者。該研究工作獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)博士后科學(xué)基金、科大新醫(yī)學(xué)等項(xiàng)目資助以及安徽醫(yī)科大學(xué)等合作單位支持。

文章鏈接：https://www.jci.org/articles/view/157937

（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、科研部）