????????上一期我們給大家介紹了腫瘤胞內(nèi)菌在癌癥轉(zhuǎn)移中發(fā)揮的作用。2022年12月，蔡尚老師團(tuán)隊(duì)在Cell子刊-Trends in Cell Biology上又發(fā)表了一篇總結(jié)腫瘤內(nèi)菌群在癌癥轉(zhuǎn)移中最新發(fā)現(xiàn)的綜述，其中討論了癌癥治療遇到的新挑戰(zhàn)。

研究亮點(diǎn)

1）癌癥轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，已確定腫瘤內(nèi)菌群作為腫瘤的組成部分，參與轉(zhuǎn)移的各個(gè)環(huán)節(jié)；

2）腫瘤組織中存在低豐度和低多樣性的腫瘤內(nèi)微生物群，主要定位于細(xì)胞內(nèi)；

3）腫瘤內(nèi)微生物群可用于區(qū)分正常與癌組織、藥物應(yīng)答者與非應(yīng)答者癌癥、預(yù)后好與壞、轉(zhuǎn)移性與非轉(zhuǎn)移性癌癥；

4）調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)微生物群可以減少癌癥轉(zhuǎn)移，阻礙癌癥進(jìn)展，并重新編程免疫反應(yīng)。

一、癌癥轉(zhuǎn)移：一個(gè)復(fù)雜、低效的多步驟過(guò)程

????????癌癥轉(zhuǎn)移需要經(jīng)過(guò)侵入、擴(kuò)散、內(nèi)滲、外滲和定殖等步驟。轉(zhuǎn)移效率極低，因?yàn)榘┘?xì)胞在轉(zhuǎn)移和定殖之前需要應(yīng)對(duì)許多物理、化學(xué)和生物挑戰(zhàn)(圖1)。癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的能力高度依賴(lài)于癌細(xì)胞內(nèi)部的細(xì)胞特性，如遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)、染色體不穩(wěn)定性和代謝適應(yīng)，以及環(huán)境因素，如機(jī)械壓力、免疫反應(yīng)和腸道微生物組。實(shí)驗(yàn)證明，腫瘤內(nèi)微生物群是組織的組成部分，是不同階段癌癥進(jìn)展的新參與者。

二、腫瘤內(nèi)菌群在各種癌癥中不可或缺

????????目前對(duì)腫瘤內(nèi)菌群的研究仍處于起步階段，腫瘤組織常駐細(xì)菌被歸類(lèi)為“腫瘤內(nèi)微生物群”。與腸道菌群不同，腫瘤內(nèi)菌群與癌細(xì)胞密切接觸，因此可能具有不同的功能模式。

表 ?近期腫瘤內(nèi)與轉(zhuǎn)移相關(guān)的微生物群研究綜述

????????通過(guò)對(duì)1500多個(gè)腫瘤樣本進(jìn)行16S測(cè)序，發(fā)現(xiàn)不同類(lèi)型的癌癥具有不同的微生物群落，腫瘤內(nèi)微生物群具有腫瘤特異性。癌癥組織中微生物群落的多樣性低于正常組織中的微生物群落，這表明腫瘤可能形成獨(dú)特的環(huán)境，對(duì)特定細(xì)菌有選擇作用（圖2）。

????????胞內(nèi)和胞外空間在分子、生化和生物物理方面的巨大差異，與胞外腫瘤微生物群(ExTM)相比，胞內(nèi)腫瘤微生物群(InTM)在腫瘤起始、腫瘤進(jìn)展和免疫相互作用過(guò)程中可能具有完全不同的功能。

????????長(zhǎng)期以來(lái)，細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌一直被研究為參與病原體-宿主相互作用的致病菌。致病菌通過(guò)“觸發(fā)”或“拉鏈”模式侵入宿主細(xì)胞。腫瘤內(nèi)共生細(xì)菌入侵癌細(xì)胞的機(jī)制仍然知之甚少。不同腫瘤類(lèi)型在血管生成、氧水平、內(nèi)吞和微胞作用活性、周?chē)M織的微生物來(lái)源均存在差異，這些因素共同決定了腫瘤內(nèi)微生物群的組成，并形成腫瘤特異性。

三、腫瘤內(nèi)微生物群在腫瘤轉(zhuǎn)移中的新功能

????????在不干擾身體其他部位細(xì)菌的前提下，特異性地調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)微生物群是研究腫瘤內(nèi)微生物群的難點(diǎn)。目前，已經(jīng)通過(guò)使用各種抗生素、無(wú)菌小鼠和原位細(xì)菌初步得到解決。越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)，腫瘤內(nèi)細(xì)菌可以調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的內(nèi)在特性及其外部環(huán)境，從而增強(qiáng)癌細(xì)胞的能力，為癌癥轉(zhuǎn)移鋪平道路。（圖3）

????????癌細(xì)胞需要改變內(nèi)在特征應(yīng)對(duì)在轉(zhuǎn)移過(guò)程中的各種挑戰(zhàn)，如，干細(xì)胞程序/可塑性、EMT程序、粘附程序和機(jī)械應(yīng)激反應(yīng)程序。研究表明，腫瘤內(nèi)微生物群參與以上這些程序。

除了直接調(diào)節(jié)癌細(xì)胞外，瘤內(nèi)細(xì)菌也是重要的炎癥介質(zhì)，可以在癌細(xì)胞周?chē)纬商囟ǖ奈h(huán)境，從而間接促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。

四、腫瘤內(nèi)微生物群的臨床意義和治療潛力

????????90%的癌癥患者死于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移?？梢酝ㄟ^(guò)含有腫瘤內(nèi)微生物患者的生存數(shù)據(jù)評(píng)估腫瘤內(nèi)微生物群作用。在胰腺癌患者中，長(zhǎng)期幸存者往往具有更高的微生物群落多樣性。

????????在一項(xiàng)800多例鼻咽癌患者樣本臨床研究中，發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)細(xì)菌含量是一種可靠的預(yù)后工具，可以評(píng)估腫瘤惡性進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究證實(shí)了腫瘤內(nèi)微生物群的預(yù)后價(jià)值，進(jìn)一步證明了其在臨床腫瘤進(jìn)展中的作用。

五、展望與挑戰(zhàn)

????????腫瘤內(nèi)微生物群是腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分。不僅是腫瘤環(huán)境的傳感器、腫瘤病理類(lèi)型、藥物反應(yīng)和預(yù)后的指標(biāo)，而且在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要功能。因此可以作為藥物靶點(diǎn)本身或與其他一線治療方案聯(lián)合使用。

????????由于缺乏適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)工具來(lái)跟蹤這些細(xì)菌的時(shí)空動(dòng)態(tài)，人們對(duì)腫瘤內(nèi)微生物群在惡性腫瘤中的作用的理解仍然有限。在一些研究中，腫瘤內(nèi)微生物群沒(méi)有明確定義，并且經(jīng)常與其他微生物源混淆。未來(lái)的研究應(yīng)重點(diǎn)研究腫瘤內(nèi)微生物群的起源、細(xì)菌與腫瘤細(xì)胞之間的干擾以及這些細(xì)菌在TME中的功能和生理意義。

Tips

????????凌恩生物三代測(cè)序產(chǎn)線引入PacBio Revio平臺(tái)可滿足16S全長(zhǎng)研究需要，同時(shí)兼具時(shí)間短，物種鑒定準(zhǔn)確率高等優(yōu)勢(shì)，伴隨著三代測(cè)序成本的下降，勢(shì)必成為取代二代測(cè)序，提升研究品質(zhì)的不二之選。

參考文獻(xiàn)

Emerging roles of intratumor microbiota in?cancer metastasis