ANEXT安齡生物·外泌體每周速遞027

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外泌體 “生物” 黑科技

1、少突膠質(zhì)細(xì)胞EVs對(duì)軸突支持的機(jī)制

近日，Nature Reviews Neuroscience雜志上發(fā)表一篇綜述，討論了最近的少突膠質(zhì)細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡對(duì)軸突支持的機(jī)制的研究工作，揭示了EVs介導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的相互作用，這對(duì)于維持軸突的結(jié)構(gòu)完整性是相關(guān)的。在神經(jīng)元活動(dòng)的刺激下，髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞釋放EVs，這些EVs被神經(jīng)元內(nèi)吞并提供給軸突關(guān)鍵因子，從而改善軸突運(yùn)輸、應(yīng)激抵抗和能量穩(wěn)態(tài)。因此，膠質(zhì)細(xì)胞到神經(jīng)元的EVs轉(zhuǎn)移是軸突保護(hù)的重要方面。當(dāng)膠質(zhì)支持受損時(shí)，軸突完整性會(huì)逐漸喪失，如在髓鞘相關(guān)疾病、其他神經(jīng)退行性疾病和正常衰老中觀察到。綜述重點(diǎn)介紹了髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞使用的機(jī)制來維持軸突完整性和功能。

這篇綜述重點(diǎn)介紹了近期在理解寡突膠質(zhì)細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡（EVs）在維持軸突完整性方面的功能相關(guān)性和機(jī)制。這些EVs可以從最內(nèi)層髓鞘中釋放出來，作為寡突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)軸突的支持機(jī)制，從而實(shí)現(xiàn)復(fù)雜生物分子的傳遞。

2、細(xì)胞外囊泡調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞糖酵解、脂質(zhì)代謝以及腫瘤耐藥

來自葡萄牙波爾圖大學(xué)的研究人員收集了腫瘤代謝重編程的相關(guān)數(shù)據(jù)，對(duì)糖酵解和脂質(zhì)改變其對(duì)耐藥的影響進(jìn)行了總結(jié)，并強(qiáng)調(diào)EV作為該過程的細(xì)胞間介質(zhì)的相關(guān)性。相關(guān)綜述性內(nèi)容以“The role of Extracellular Vesicles in glycolytic and lipid metabolic reprogramming of cancer cells: Consequences for drug resistance”為題發(fā)表在國(guó)際細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域?qū)W術(shù)期刊Cytokine and Growth Factor Reviews雜志上。

由于EV在細(xì)胞間通訊中發(fā)揮重要作用，介導(dǎo)其生物貨物的水平轉(zhuǎn)移，它們可能促進(jìn)代謝改變向受體細(xì)胞的傳播。然而，這一過程背后的機(jī)制尚不完全清楚。在這篇綜述里，研究人員重點(diǎn)介紹了影響耐藥的腫瘤代謝重編程過程，主要是糖酵解和脂質(zhì)代謝重編程，以及這些代謝途徑通過EV在細(xì)胞間的轉(zhuǎn)移機(jī)制。這些機(jī)制揭示了耐藥細(xì)胞或TME細(xì)胞釋放的EV將與耐藥相關(guān)的代謝特征轉(zhuǎn)移給藥物敏感腫瘤細(xì)胞的能力。深入這種細(xì)胞間通訊網(wǎng)絡(luò)有助于開發(fā)判斷藥物反應(yīng)的標(biāo)志物，或克服耐藥性的治療靶點(diǎn)。在今后，隨著制藥生物技術(shù)的不斷發(fā)展和先進(jìn)療法的發(fā)現(xiàn)，來自敏感細(xì)胞的EV也可以作為化療藥物的載體，作為靶向治療或免疫治療劑的小分子。這些工程化的EV可以將EV的內(nèi)源性代謝成分與外源性抗癌藥物結(jié)合起來，為新的多靶點(diǎn)治療方法開辟可能。

3、腫瘤細(xì)胞外囊泡和顆粒誘導(dǎo)肝臟代謝功能障礙

近日，康奈爾大學(xué)Weill Cornell Medicine科學(xué)家/外泌體與腫瘤領(lǐng)域大牛David Lyden教授等在Nature雜志發(fā)表文章，報(bào)道發(fā)現(xiàn)腫瘤來源的細(xì)胞外囊泡和顆粒（EVPs）是癌癥誘導(dǎo)的肝重編程的關(guān)鍵介質(zhì)。EVPs病理性地改變肝臟，使其轉(zhuǎn)向炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致脂肪堆積并損害其正常的解毒功能。這一發(fā)現(xiàn)揭示了癌癥更為隱匿的生存機(jī)制之一，并暗示了可能出現(xiàn)新的檢測(cè)和藥物來檢測(cè)和逆轉(zhuǎn)這一過程。

該研究展示了炎癥、脂肪肝和代謝紊亂是小鼠模型和患有肝外轉(zhuǎn)移的患者中系統(tǒng)性受影響的肝臟的標(biāo)志。研究確定了腫瘤來源的細(xì)胞外囊泡和顆粒(EVPs)是癌癥誘導(dǎo)的肝重編程的關(guān)鍵介質(zhì)，通過減少Rab27a抑制腫瘤EVP分泌可逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。所有EVP亞群，外泌體和外泌顆粒（exomeres）都可以使肝功能失調(diào)。腫瘤EVPs的脂肪酸載體，特別是棕櫚酸，通過庫(kù)普弗細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤壞死因子(TNF)的分泌，產(chǎn)生促炎微環(huán)境，抑制脂肪酸代謝和氧化磷酸化，并促進(jìn)脂肪肝形成。通過減少庫(kù)普弗細(xì)胞或抑制TNF可顯著降低腫瘤誘導(dǎo)的脂肪肝生成。在TNF依賴性方式下，腫瘤移植或預(yù)處理與腫瘤EVPs降低了細(xì)胞色素P450基因表達(dá)并減弱了藥物代謝。作者還觀察到，在后來發(fā)展為肝外轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者中，診斷時(shí)存在脂肪肝和細(xì)胞色素P450表達(dá)下降，突出了該研究發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性。值得注意的是，腫瘤EVP教育增強(qiáng)了化療的副作用，包括骨髓抑制和心臟毒性，這表明通過腫瘤來源的EVPs對(duì)肝進(jìn)行代謝重編程可能限制癌癥患者對(duì)化療的耐受性。該研究揭示了腫瘤衍生的 EVP如何讓肝功能失調(diào)及其靶向潛力，以及 TNF 抑制，該研究發(fā)現(xiàn)可指導(dǎo)防止脂肪肝形成和增強(qiáng)化學(xué)療法的療效。

4、溶瘤性細(xì)胞外囊泡遞送錯(cuò)誤折疊蛋白用于抗腫瘤免疫治療

細(xì)胞外囊泡（EVs）不僅僅是一種細(xì)胞廢物處理系統(tǒng)，更重要的是能夠用于腫瘤免疫治療中。來自韓國(guó)SHIFTBIO公司和高麗大學(xué)的研究人員使用巴菲霉素A1破壞細(xì)胞的溶酶體功能并使其表達(dá)呼吸道合胞病毒融合蛋白R(shí)SVF，將錯(cuò)誤折疊蛋白（MPs）裝載入該細(xì)胞分泌的EV中，制成工程化的強(qiáng)效溶瘤性EV（bRSVF-EV）。結(jié)果顯示，利用這種腫瘤靶向溶瘤性EV直接遞送MPs來增加腫瘤細(xì)胞的免疫原性，是一種增強(qiáng)抗腫瘤免疫的有希望的方法。相關(guān)內(nèi)容以“Harnessing Oncolytic Extracellular Vesicles for Tumor Cell-Preferential Cytoplasmic Delivery of Misfolded Proteins for Cancer Immunotherapy”為題發(fā)表在國(guó)際納米材料學(xué)領(lǐng)域?qū)W術(shù)期刊Small雜志上。

在這項(xiàng)研究中，研究人員設(shè)計(jì)了能夠直接將MPs輸送到腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中并誘導(dǎo)ICD的EV。首先，研究人員將呼吸道合胞病毒融合蛋白（RSVF）引入HEK293T細(xì)胞，以逃避溶酶體途徑，從而促進(jìn)EV貨物的細(xì)胞質(zhì)遞送?？紤]到細(xì)胞通過EV丟棄不必要的蛋白質(zhì)作為“細(xì)胞廢物處理系統(tǒng)”，研究人員將巴菲霉素A1（bafA1）（一種吞噬溶酶體融合抑制劑，可以在細(xì)胞中產(chǎn)生許多未折疊的蛋白質(zhì)）處理到表達(dá)RSVF的HEK293T細(xì)胞中，以進(jìn)一步將MPs積累到生成的EV中。接下來，研究人員測(cè)試了從bafA1預(yù)處理的細(xì)胞中表達(dá)RSVF的EV （bRSVF-EV）能否優(yōu)先將RSVF轉(zhuǎn)移到高表達(dá)核仁素nucleolin（一種已知的RSVF配體）的惡性腫瘤細(xì)胞中。此外，研究人員評(píng)估了bRSVF-EV是否可以通過轉(zhuǎn)移RSVF病毒抗原使腫瘤細(xì)胞異種化來觸發(fā)抗腫瘤免疫，以及通過向腫瘤細(xì)胞中注入MPs擾亂內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)來誘導(dǎo)ICD。最后評(píng)估了bRSVF-EV和免疫檢查點(diǎn)阻斷劑（ICBs）聯(lián)合治療的療效。

結(jié)果顯示，bRSVF-EV以nucleolin依賴的方式優(yōu)先將異種抗原轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤細(xì)胞膜上，引發(fā)先天免疫反應(yīng)。此外，bRSVF-EV介導(dǎo)的MPs直接遞送到腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和ICD。這種作用機(jī)制在小鼠腫瘤模型中引發(fā)了大量的抗腫瘤免疫反應(yīng)。重要的是，當(dāng)與PD-1阻斷劑聯(lián)合使用時(shí)，bRSVF-EV治療可引發(fā)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫，在某些情況下可延長(zhǎng)生存期并完全緩解腫瘤。綜上所述，使用腫瘤靶向溶瘤性EV進(jìn)行腫瘤免疫治療是一種潛在的的治療策略。