1型糖尿?。═1DM）是由易感基因與環(huán)境因素共同作用，胰島β細胞破壞導致胰島素絕對缺乏，具有酮癥傾向的內(nèi)分泌代謝性疾病，需要終身依賴胰島素治療。雖然我國T1DM發(fā)病率較低，但由于人口基數(shù)大及發(fā)病率逐年增加，加之其臨床結局不良及疾病負擔嚴重，中國T1DM已成為重大公共衛(wèi)生問題之一。

T1DM與自身免疫性發(fā)病機制

T1DM的發(fā)病機制尚不明確，但可以肯定的是，自身免疫過程在胰島β細胞破壞中起著至關重要的作用。T1DM易感基因位點中，人類白細胞抗原（HLA）-Ⅱ類基因為主效基因。人類白細胞抗原易感基因可能導致MHC多肽與自身T細胞受體（TCR）結合力改變，引起自身反應性T細胞從胸腺逃逸，即無法獲得中樞耐受。 胰島β細胞自身抗原，如谷氨酸脫羧酶-65（GAD-65）、胰島素瘤相關蛋白2（IA-2）、鋅離子轉(zhuǎn)運蛋白8（ZnT8）、胰島細胞和胰島素的釋放可由外源性觸發(fā)因素或內(nèi)源性β細胞缺陷引起。釋放的自身抗原被吞噬并呈現(xiàn)在MHCⅡ類 APC表面。在共刺激分子存在下，自身反應性CD4+T細胞被激活，誘導干擾素-γ和IL-2等細胞因子的釋放，以募集細胞毒性CD8+T細胞。干擾素-γ、TNF α和IL-1是自身反應性T細胞產(chǎn)生的主要細胞因子，可導致胰島炎（insulitis）和β細胞破壞。B細胞活化導致形成各種針對胰島自身抗原的抗體，如IAA、GADA、IA-2A、ZnT8A，這些抗體可以作為T1DM的生物標志物。 調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的缺陷可導致T1DM的發(fā)展。效應T細胞和Treg細胞之間的平衡可能因IL-2受體通路中的遺傳多態(tài)性而改變。隨之而來的IL-2/IL-2受體信號通路缺陷會阻礙效應T細胞和Treg細胞間的相互作用，并導致破壞免疫穩(wěn)態(tài)的自身反應性效應T細胞的增殖。

1型糖尿病免疫干預治療

隨著T1DM的免疫病因?qū)W逐漸明確，研究者采用了一些非特異性免疫抑制劑，包括環(huán)孢素、咪唑硫嘌呤和潑尼松等來治療T1DM，盡管有一定的療效，但由于免疫抑制伴隨的嚴重不良反應致使這些臨床試驗被終止。 隨著對免疫疾病的深入研究和治療方法的巨大進步，尤其是靶向T細胞、B細胞及各種細胞因子表面受體的融合蛋白及單克隆抗體的出現(xiàn)，使靶向免疫干預治療T1DM成為可能。 T1DM已知的發(fā)病機制使T細胞成為免疫干預的重要靶點。針對T細胞的免疫干預治療可分為共刺激分子阻斷劑、特異性抗原治療、T細胞耗竭、T細胞調(diào)節(jié)、Treg細胞的增殖五類。 B細胞在調(diào)節(jié)胰腺微環(huán)境的抗原呈遞細胞中也起致病作用，自身反應性B細胞通過作用于致病性T細胞的活化，促進胰島特異性自身免疫。針對B細胞的免疫干預治療主要通過用耗竭泛B細胞來實現(xiàn)。

1型糖尿病免疫干預治療靶點

靶向T細胞免疫治療靶點CD3

抗CD3的單克隆抗體與T細胞表面CD3結合，激發(fā)或阻斷細胞活化的信號，清除效應T細胞或誘導Treg細胞產(chǎn)生，誘導免疫耐受。Muromonab-CD3（OKT3）是靶向CD3的小鼠IgG2a抗體，是第一個被批準用于人類預防腎移植排斥反應的單克隆抗體。其臨床應用被證明是有限的。該藥物的不良反應是由于TCR和CD3的交聯(lián)引發(fā)的T細胞釋放促炎細胞因子。此外，發(fā)現(xiàn)攜帶Fc受體（FcR）的細胞與muromonab-CD3的Fc部分結合會增加這種交聯(lián)并加重細胞因子釋放綜合征的嚴重程度。替普利珠單抗（Teplizumab）是muromonab-CD3抗體的人源化版本，保留了與muromonab-CD3相同的結合域，但Fc域經(jīng)歷了丙氨酸取代，減少了Fc受體關鍵位置的結合。

Teplizumab誘導Treg細胞抑制CD4+T細胞和細胞毒性CD8+細胞的活化。CD4+Foxp3+T細胞的誘導導致抗炎細胞因子TGF-β和IL-10的分泌，恢復抗炎和促炎刺激之間的平衡。在Teplizumab的2期臨床試驗中，接受第2次藥物治療12個月后，與對照組相比，實驗組患者的C肽分泌維持了24個月，這可能是由于抗體阻斷自身免疫從而誘導早期T1DM耐受，即部分治療有效的患者C肽能夠得到非常好的保護，而治療無效的患者則觀察不到任何變化。2022年11月17日，F(xiàn)DA批準了Teplizumab作為首個也是目前唯一的免疫調(diào)節(jié)療法，用于延緩8歲及以上患有2期T1DM的成人和3期T1DM兒童患者的發(fā)作。 靶向B細胞免疫治療靶點CD20 CD20是位于B細胞表面的標志性分子，能夠調(diào)節(jié)B細胞活化，是針對B細胞治療的主要靶點?？笴D20單抗的代表藥物是利妥昔單抗（Rituximab），能夠選擇性消耗B細胞，從而減少自身抗原向T細胞的遞呈，用于治療自身免疫性疾病和血液疾病。 研究已證實Rituximab可抑制胰島自身抗體的產(chǎn)生。TrialNetⅡ期臨床試驗使用Rituximab治療新診斷T1DM患者，在1年干預結束后，與對照組相比，治療組HbA1c和外源性胰島素劑量更低，且可維持更好的C肽水平，但隨訪至2年時兩組之間無明顯差異。也有研究將CD20與CD3療法相結合，以恢復免疫耐受性。

總結

T1DM是由遺傳和環(huán)境因素共同作用導致胰島β細胞自身免疫損傷的器官特異性疾病。根據(jù)《中國1型糖尿病診治指南（2021版）》，臨床上T1DM可分為3期：1期胰島自身免疫紊亂期、2期血糖異常期、3期臨床癥狀期，部分患者存在臨床緩解期（“蜜月期”）。1期存在2種或2種以上GADA、IAA、IA-2A、ZnT8A等T1DM相關胰島自身抗原的抗體，但是血糖正常，無臨床癥狀。2期存在2種或2種以上的胰島自身抗體，同時疾病進展到因功能性β細胞喪失導致的葡萄糖異常，但尚未出現(xiàn)臨床癥狀，1期與2期屬于亞臨床期。研究發(fā)現(xiàn)，T1DM臨床初期，仍有近30%的胰島β細胞存在，因此尋找可保留殘存β細胞功能的治療方法尤為重要。抗原特異性免疫療法雖仍處于起步階段，由于其安全性和有效性的優(yōu)勢，它可能成為未來潛在的強大武器。