最容易承受的痛苦是別人的。

——弗朗索瓦·德拉羅什富科?(Fran?ois de La Rochefoucauld)?

撰文?|?嘉偉

65歲的時(shí)候，她才意識(shí)到自己是一名“超能力者”。

居住在蘇格蘭的喬·卡梅隆（Jo Cameron）是一位退休的蘇格蘭教師，一位具有社會(huì)責(zé)任感的素食主義者，當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)的支柱——看上去，她只是一名普普通通，天性樂觀的老婦人。

所謂“超能力”，并不意味著她能讀取他人的意識(shí)，也不意味著她能操控天氣或是單憑意念彎曲銀湯匙。要說特別之處，那就是她不會(huì)感到疼痛、似乎從未體驗(yàn)過焦慮和恐懼，傷口的愈合速度也比大多數(shù)人更快一些。

一種新的基因突變

就像所有失去痛覺的人一樣，喬小時(shí)候也有被燙傷但自己卻渾然不覺的經(jīng)歷。不過和已知的先天性痛覺不敏癥?(CIP)?患者有所不同，喬攜帶的基因突變，按BBC的報(bào)道，全球已知的僅有兩例。

這種突變讓她從不知疼痛為何物，也不會(huì)焦慮或害怕。由此付出的代價(jià)之一是，她會(huì)對(duì)嗎啡產(chǎn)生惡心嘔吐反應(yīng)。所以一直以來，她抗拒使用麻醉藥物，即便是面對(duì)一場(chǎng)大型手術(shù)——這嚇壞了她的主治醫(yī)生。

“他們覺得我在開玩笑。我說我真的不需要止痛藥物，他們就問我是不是吃了什么神奇的東西。”

2013年，在接受一次手部手術(shù)時(shí)，醫(yī)生警告說，那可是字面意義上的“刀割之疼”。但是，當(dāng)看到喬若無其事地看著他們?cè)谒氖稚锨衼砬腥サ臅r(shí)候，醫(yī)生們意識(shí)到他們遇到了一個(gè)醫(yī)學(xué)奇跡。

他們把她送到了倫敦大學(xué)學(xué)院和牛津大學(xué)的疼痛遺傳學(xué)家那里，進(jìn)行了一系列的檢查和測(cè)試。他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)罕見的基因突變，導(dǎo)致她的神經(jīng)系統(tǒng)無法感知任何刺激。也就是在那個(gè)時(shí)候，喬總算明白了，為什么自己總是“非常健康”。

了不起的Jo Cameron女士 | 圖源 ：參考資料[1]

喬不是相對(duì)常見的先天性痛覺不敏癥（CIP）患者。據(jù)估計(jì)，目前全球大概有數(shù)百人是CIP，他們可以把手放到沸水中或在沒有麻醉的情況下進(jìn)行手術(shù)，而不會(huì)感到任何疼痛。但CIP更像是一種詛咒，很多患者在童年時(shí)期，因缺少疼痛感，在某些需要身體感受的學(xué)習(xí)經(jīng)歷中，顯得笨拙而遲緩，以至于被家人認(rèn)為有智力上的殘障問題。所以CIP患者在成年后，往往會(huì)出現(xiàn)心理上的問題。

但喬不一樣。雖然大體上她也需要小心應(yīng)對(duì)痛感缺失造成的危險(xiǎn)預(yù)警失靈，但她從未因此沮喪，總能保持樂觀和積極的心態(tài)——雖說這本質(zhì)上屬于基因?qū)用娴摹白鞅住薄?/p>

“我以前從來沒有想過我有什么不同。我就是不會(huì)感到疼痛而已。我也不會(huì)感到焦慮或恐懼。我覺得這是上帝給我的禮物。”

先天性痛覺不敏感是由一些基因突變導(dǎo)致的，這些基因突變影響了痛覺感知和傳導(dǎo)的分子通道。目前已知的可以影響痛覺的（幾種）基因突變包括：

Scn9a基因突變，導(dǎo)致電壓門控鈉離子通道NAV1.7功能缺失或異常，影響神經(jīng)元的興奮性和動(dòng)作電位的產(chǎn)生。

Ntrk1基因突變，導(dǎo)致神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體Trk-A功能缺失或異常，影響神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）在痛覺感知和傳導(dǎo)中的作用。

Prdm12基因突變，該基因通常在痛覺神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育過程中開啟，Prdm12基因純合突變的人會(huì)先天性無痛感。

Zfhx2基因突變，導(dǎo)致ZFHX2蛋白功能缺失或異常，影響神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

但是，倫敦大學(xué)學(xué)院的疼痛遺傳機(jī)制專家發(fā)現(xiàn)，喬的基因突變和上面這些都有所不同。經(jīng)過6年的尋找，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新基因，他們將其命名為Faah-out（基因Faah則早已為人所知）。

喬的Faah-out包含了一種罕見的突變，它與Faah中另一種更常見的突變結(jié)合，是喬獨(dú)特“癥狀”的成因。

“無痛”突變的分子生物學(xué)機(jī)制

通過喬·卡梅隆的“癥狀”，我們可以知道在表觀上她所攜帶的突變有消除焦慮和恐懼、以及提高傷口愈合速度的功能。

對(duì)喬來說，罕見突變最大的價(jià)值是為她帶來了美好的分娩體驗(yàn)：“那可是一次美妙的經(jīng)歷。我只是覺得有點(diǎn)緊張，然后就看到了我的寶寶。”

喬并不想改變自己，但她也知道疼痛自有其意義。

“疼痛是身體告訴你有問題的方式，沒有它，你可能會(huì)錯(cuò)過很多重要的信號(hào)。比如說，我的髖關(guān)節(jié)就因?yàn)殛P(guān)節(jié)炎而徹底壞了。我都不知道它出了問題，直到我無法走路了?！?/p>

疼痛對(duì)于人類的生存和健康有重要的作用。疼痛是身體的一種警告機(jī)制，它可以讓我們知道自己是否受傷或生病，并采取適當(dāng)?shù)拇胧?/strong>沒有疼痛感的人可能無法及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療潛在的問題，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的后果。疼痛也可以幫助我們學(xué)習(xí)如何保護(hù)自己，避免危險(xiǎn)和傷害。沒有疼痛感的人更容易做出冒險(xiǎn)或自殘的行為，例如赤腳走在熱煤上或刺傷自己的手臂。

疼痛還可以讓我們同情他人的苦難，增進(jìn)人際關(guān)系和社會(huì)凝聚力。沒有疼痛感的人可能難以理解他人的感受，由此缺乏同情心和同理心。

酸甜苦辣里面的辣，不是一種味覺，而是痛覺。喬曾與她的丈夫，以及她的麻醉師Devjit Srivastava醫(yī)生一起參加辣椒挑戰(zhàn)賽。兩個(gè)男人辣得哭爹喊娘，喬則微笑著，泰然自若。

但疼痛也可以導(dǎo)致極大的痛苦，并影響生活質(zhì)量。目前慢性疼痛起碼影響著全世界數(shù)百萬人，科學(xué)界迫切需要找到新的治療方法。而確定新型鎮(zhèn)痛策略的一條路徑是，了解導(dǎo)致人類遺傳性疼痛不敏感的生物功能障礙。

到2023年5月末，倫敦大學(xué)學(xué)院終于揭示了喬的罕見基因突變的分子生物學(xué)機(jī)制。

Faah和?Faah-out?RNA在人腦組織細(xì)胞中的表達(dá)水平和定位。圖源：參考資料[2]
(A)?Faah和?Faah-out?RNA 表達(dá)水平和在人大腦皮層細(xì)胞中的定位。通過RNAscope測(cè)定分析新鮮冷凍大腦皮層（7-10μM 厚）的切片，將?Faah?mRNA（綠色，AF488）的定位與?Faah-out?lncRNA（洋紅色，Opal650）定位和指示細(xì)胞核位置的 DAPI 染色（藍(lán)色）進(jìn)行比較。比例尺為白色。代表性區(qū)域 (i) 和由白框指示的放大子區(qū)域顯示綠色 (Faah) 和洋紅色信號(hào) (Faah-out) 與相同細(xì)胞 (ii 和 iii) 的共定位。右側(cè)顯示了表達(dá)?Faah?mRNA（綠色）和?Faah-out?lncRNA（洋紅色）的單個(gè)細(xì)胞的放大圖。
(B)?Faah和?Faah-out?RNA 表達(dá)水平和在人小腦細(xì)胞中的定位。通過 RNAscope 測(cè)定分析新鮮冷凍皮質(zhì)切片（7–10μM 厚切塊），將?Faah?mRNA（綠色，AF488）定位與?Faah-out?lncRNA（洋紅色，Opal650）定位和指示細(xì)胞核位置的 DAPI 染色（藍(lán)色）進(jìn)行比較。代表性區(qū)域 (i) 和由白框指示的放大子區(qū)域顯示綠色信號(hào) (Faah) 和洋紅色信號(hào) (Faah-out) 與位于小腦葉外緣的相同大神經(jīng)元細(xì)胞（浦肯野細(xì)胞）共定位（ ii 和 iii)。右側(cè)顯示了表達(dá)?Faah?mRNA（綠色）和?Faah-out?lncRNA（洋紅色）的單個(gè)細(xì)胞的放大圖，證明?Faah?mRNA 主要在細(xì)胞質(zhì)中，而?Faah-out?lncRNA 在細(xì)胞核中富集。

早先科學(xué)家常常將某些不編碼蛋白質(zhì)的基因或基因組區(qū)域稱為“垃圾”基因，因?yàn)樗鼈冊(cè)诨虮磉_(dá)中似乎沒有直接的功能。包含F(xiàn)aah-out的基因組區(qū)域以前就被認(rèn)為是沒有功能的“垃圾”基因，但現(xiàn)在科學(xué)家已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，基因除了直接指導(dǎo)蛋白質(zhì)的生成之外，還可以調(diào)控其它基因組制造蛋白質(zhì)的程序（也就是說，除了表達(dá)之外，基因其實(shí)還有調(diào)控的功能），而Faah-out恰恰能夠調(diào)節(jié)Faah基因的表達(dá)，F(xiàn)aah基因是調(diào)控內(nèi)分泌系統(tǒng)的基因的一種，還參與疼痛、情緒和記憶的調(diào)控。

發(fā)表在《Brain》上的研究揭示了Faah-out基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致Faah基因表達(dá)下降，以及這對(duì)涉及傷口愈合和情緒的分子通路有何影響。研究者希望這些發(fā)現(xiàn)能夠?yàn)樾滤幍拈_發(fā)和該領(lǐng)域的進(jìn)一步研究提供方向和目標(biāo)。

具體而言，F(xiàn)aah-out基因是一個(gè)長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNA）基因，它位于人類第一號(hào)染色體上，與基因Faah相鄰。后者編碼一種能夠降解內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)的酶，這些物質(zhì)在痛覺、情緒等神經(jīng)系統(tǒng)功能中起重要作用。最新的研究證實(shí)，F(xiàn)aah-out基因通過兩種方式調(diào)節(jié)Faah基因的表達(dá)：Faah-out?lncRNA轉(zhuǎn)錄中斷會(huì)導(dǎo)致Faah啟動(dòng)子內(nèi)依賴于Dnmt1的DNA甲基化；Faah-out?還包含一個(gè)調(diào)控元件?Faah-amp，它是Faah表達(dá)的增強(qiáng)子。增強(qiáng)子（Enhancer）是一種在基因調(diào)控中起關(guān)鍵作用的DNA序列，它能夠影響附近或遠(yuǎn)距離的基因的表達(dá)。

由于喬·卡梅隆攜帶的突變，F(xiàn)aah-out基因的功能顯著減弱，導(dǎo)致FAAH酶活性水平大幅降低。

此外，他們還發(fā)現(xiàn)Faah-out基因的突變導(dǎo)致另外797個(gè)基因被上調(diào)，348個(gè)基因被下調(diào)。其中一些基因涉及與傷口愈合相關(guān)的Wnt通路，特別是與骨骼再生相關(guān)的Wnt16基因。另外一些基因與情緒調(diào)節(jié)有關(guān)，如Bdnf和Ackr3，后者還被證明可以封閉內(nèi)源性阿片肽，并被認(rèn)為能調(diào)節(jié)其活性。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，對(duì)Ackr3的抑制可增加阿片肽的活性，并產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和抗抑郁作用。

復(fù)雜的應(yīng)用前景

這項(xiàng)研究的高級(jí)作者之一，倫敦大學(xué)學(xué)院醫(yī)學(xué)院?(UCL Medicine)?的Andrei Okorokov博士說：“Faah-out基因不過是一個(gè)廣闊未知領(lǐng)域的一個(gè)小角落，我們通過這項(xiàng)研究開始了對(duì)它的探索。我們不僅發(fā)現(xiàn)了無痛的分子機(jī)制，還發(fā)現(xiàn)了Faah-out突變對(duì)傷口愈合和情緒調(diào)控等分子通路的影響。作為科學(xué)家，我們有探索未知的責(zé)任，我相信這些發(fā)現(xiàn)將對(duì)治療傷口愈合、抑郁等問題有重要意義?！?/p>

他們確定，F(xiàn)aah-out基因是一個(gè)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的新型調(diào)節(jié)器，它為治療疼痛、焦慮、抑郁等神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了新的靶點(diǎn)和策略。

“靶點(diǎn)”的意思是專門針對(duì)疾病的特定部分或分子進(jìn)行治療，就像我們?cè)谏鋼魰r(shí)專注于命中目標(biāo)一樣。這種方法旨在更精確地影響疾病，減少對(duì)正常組織的傷害。通常，醫(yī)生們會(huì)尋找疾病中的關(guān)鍵分子或生物過程，然后開發(fā)藥物或治療方法，針對(duì)這些關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行作用，以達(dá)到更好的治療效果。這種方式與傳統(tǒng)的廣譜療法相比，更能降低副作用，提高治療的效果。

那新研究是否意味著，我們未來將有一種新型的靶向Faah-out基因的止痛和抗焦慮藥物？

這里的情況有點(diǎn)復(fù)雜。前文提到過，F(xiàn)aah基因的功能是我們?cè)缫阎赖?。醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)曾試圖制造直接靶向Faah的藥物BIA 10-2474，后果非常著名，BIA 10-2474直接被寫入了教科書：它在一期臨床就造成了人類實(shí)驗(yàn)者的死亡！

BIA 10-2474是實(shí)驗(yàn)性的脂肪酰胺水解酶（FAAH）抑制劑，被認(rèn)為具有治療疼痛和其它疾病的潛力。2016年1月，這種藥物在法國(guó)進(jìn)行的人體一期臨床（FIH）中導(dǎo)致了一場(chǎng)災(zāi)難，一名連續(xù)5天接受了50毫克劑量的健康志愿者死于嚴(yán)重的腦微出血（后果包括深部出血和壞死性病變），另外四名連續(xù)6天接受同樣劑量的志愿者也出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥狀。這是有史以來第一次在FIH試驗(yàn)中出現(xiàn)如此突然和嚴(yán)重的不良事件。

在動(dòng)物毒性試驗(yàn)中，BIA 10-2474也引起了多種不良反應(yīng)，主要包括神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肝臟、腎臟、肺部和睪丸等器官的損害。但損害主要出現(xiàn)在較高劑量（500毫克/公斤體重/天）或較長(zhǎng)時(shí)間（13周或26周）的給藥后。然而，動(dòng)物試驗(yàn)中出現(xiàn)的副作用與人體試驗(yàn)中出現(xiàn)的致命事件并無直接或明顯的聯(lián)系。尤其是，在動(dòng)物試驗(yàn)中沒有觀察到任何類似于腦微出血或卒中等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害的表現(xiàn)。

對(duì)比可見，人體試驗(yàn)中的悲劇是無法預(yù)測(cè)和解釋的，也沒有任何已知的機(jī)制可以合理地說明這種毒性。

靶向Faah基因的藥物造成未知的后果，說明存在我們尚未摸清的機(jī)制。目前我們不清楚，選擇不直接靶向Faah，轉(zhuǎn)而瞄準(zhǔn)與之對(duì)應(yīng)的Faah-out基因，到底是避免悲劇的正確路線，還是另一條通向叵測(cè)未來的歧路。

參考文獻(xiàn)

[1]?https://www.ucl.ac.uk/news/2023/may/study-reveals-unique-molecular-machinery-woman-who-cant-feel-pain

[2]?https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awad098/7169317

[3]?Open letter on access to the BIA 10-2474 clinical trial data - The Lancet

[4]?Full article: Non-clinical toxicology evaluation of BIA 10-2474 (tandfonline.com)

[5]?Scientists in the dark after French clinical trial proves fatal | Nature

[6]?https://www.bbc.com/future/article/20170426-the-people-who-never-feel-any-pain

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