自閉癥是異質(zhì)性疾病，特征為社交溝通障礙和刻板行為。遺傳結(jié)構(gòu)復(fù)雜，包括單基因和多基因因素。近年取得基因研究進(jìn)展，但罕見(jiàn)基因變異在非診斷個(gè)體中了解不足。

自閉癥odds ratio的基因?qū)用婀烙?jì)

作者鑒定了一組185個(gè)常染色體基因，具有顯性遺傳模式，這些基因在自閉癥患者中發(fā)生的變異頻率高于未確診個(gè)體。盡管沒(méi)有明確證據(jù)將這些基因與其他神經(jīng)發(fā)育疾病聯(lián)系在一起，作者將其稱(chēng)為“自閉癥相關(guān)基因”。

此外，作者分析了2492個(gè)不被視為自閉癥相關(guān)基因的基因，發(fā)現(xiàn)它們對(duì)LoF變異不耐受（受約束基因：constrained genes）。通過(guò)對(duì)基因組聚集數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行篩選，他們發(fā)現(xiàn)在參考?xì)W洲人群中未發(fā)現(xiàn)高置信度罕見(jiàn)LoF變異。作者為每個(gè)基因估計(jì)了S-LoFs的自閉癥的OR（圖1b）進(jìn)一步研究了這些變異對(duì)自閉癥的影響，發(fā)現(xiàn)自閉癥相關(guān)基因中S-LoFs的豐富性顯著高于受約束基因中的S-LoFs（圖1c）。此外，作者觀察到女性自閉癥患者中自閉癥相關(guān)基因攜帶S-LoFs的頻率顯著增加（圖2）。

圖1.自閉癥相關(guān)和受約束基因中罕見(jiàn)變異的基因級(jí)自閉癥odd ratio

圖2.自閉癥相關(guān)基因中S-LoFs攜帶者和非攜帶者的性別比

生物功能與自閉癥或之間的關(guān)系

作者研究了4個(gè)大腦區(qū)域和8個(gè)發(fā)育階段的自閉癥相關(guān)基因表達(dá)。結(jié)果表明，自閉癥與早期胎兒和胎兒中期皮層發(fā)育階段基因表達(dá)正相關(guān)（圖3a）。共表達(dá)基因模塊中的自閉癥相關(guān)基因與控制組存在顯著差異。自閉癥相關(guān)基因主要富集于神經(jīng)元標(biāo)記模塊，與突觸功能相關(guān)（圖3b，c）。編碼突觸功能/架構(gòu)相關(guān)蛋白的基因顯示更高自閉癥相關(guān)性（P = 0.03）。

圖3.基因表達(dá)概況與自閉癥OR之間的關(guān)系

自閉癥患者中變異的表型效應(yīng)

GWAS確定了自閉癥的常見(jiàn)變異。邏輯回歸模型顯示，S-LoFs和自閉癥PGS對(duì)自閉癥診斷有獨(dú)立和互動(dòng)影響。S-LoFs、自閉癥PGS和自閉癥性別與自閉癥狀態(tài)的關(guān)聯(lián)都很重要（圖4a）。自閉癥相關(guān)基因中的S-LoFs對(duì)自閉癥狀態(tài)的影響比受限基因高（圖4a，c），而S-LoFs對(duì)自閉癥診斷的影響比自閉癥PGS更大。S-LoFs在有發(fā)育障礙的個(gè)體中富集。此外，S-LoFs與智商評(píng)分和發(fā)育里程碑相關(guān)，而自閉癥PGS與言語(yǔ)和溝通困難相關(guān)（圖4c，d）。罕見(jiàn)和常見(jiàn)變異的影響大多是獨(dú)立的。目前尚未觀察到S-LoF和自閉癥PGS之間的相互作用。

圖4.被診斷者中自閉癥相關(guān)和受限基因中罕見(jiàn)變異的表型效應(yīng)

罕見(jiàn)變異在未確診個(gè)體中的表型效應(yīng)

作者研究了英國(guó)生物庫(kù)中未診斷自閉癥的參與者，比較了S-LoF攜帶者與非攜帶者在表型特征上的差異。通過(guò)調(diào)查18,224個(gè)特征，發(fā)現(xiàn)失業(yè)、收入、教育程度和物質(zhì)剝奪指數(shù)與S-LoF攜帶者顯著相關(guān)（圖5a）。多元回歸分析顯示，攜帶S-LoFs的個(gè)體在流體智力、教育程度、收入和物質(zhì)剝奪方面均表現(xiàn)較低（圖5b，c）。腦部成像結(jié)果顯示S-LoFs與特定大腦區(qū)域存在顯著關(guān)聯(lián)。然而，作者也發(fā)現(xiàn)英國(guó)生物庫(kù)樣本存在參與偏差，對(duì)遺傳變異影響的量化可能受限（圖6b）。

圖5.未確診個(gè)體中自閉癥相關(guān)和受限基因中罕見(jiàn)變異的表型效應(yīng)

圖6.遺傳變異對(duì)英國(guó)生物銀行大腦解剖學(xué)和參與問(wèn)卷調(diào)查的影響

結(jié)論

和210,000名未確診患者的基因數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)LoF變異與自閉癥相關(guān)。常見(jiàn)基因如DYRK1A、GRIN2B、SCN2A、SYNGAP1受de novo變異影響。遺傳、社會(huì)和環(huán)境因素可能導(dǎo)致攜帶S-LoF的人患有自閉癥，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位與攜帶S-LoFs相關(guān)。性別和遺傳背景也可能調(diào)節(jié)遺傳變異滲透性。需要更多研究了解遺傳、社會(huì)、環(huán)境因素對(duì)自閉癥的影響。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41591-023-02408-2

參考文獻(xiàn)

Rolland T, Cliquet F, Anney RJL, et al. Phenotypic effects of genetic variants associated with autism [published online ahead of print, 2023 Jun 26]. Nat Med. 2023;10.1038/s41591-023-02408-2. doi:10.1038/s41591-023-02408-2

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






標(biāo)簽：腦科學(xué)