Cell丨解讀乳腺癌癥：從生物學(xué)到臨床
低級(jí)的欲望放縱即可，高級(jí)的追求源于自律。今晚想看之前買的有關(guān)女性健康的工作細(xì)胞系列書籍，正好又看見Cell上一篇有關(guān)乳腺癌的綜述文章，今晚那就開始吧。
摘要
乳腺癌仍然是女性癌癥相關(guān)死亡率的主要原因，也反映出乳腺癌患者存在的巨大異質(zhì)性、轉(zhuǎn)移性和治療耐藥率。在過去的十年里，基因組和轉(zhuǎn)錄基因組數(shù)據(jù)正在通過前所未有的規(guī)模進(jìn)行整合，并揭示了不同的腫瘤亞型、關(guān)鍵分子驅(qū)動(dòng)因素、克隆進(jìn)化軌跡以及預(yù)后特征。另外，高分辨率單細(xì)胞多維技術(shù)和空間技術(shù)揭示了整個(gè)乳腺癌癥生態(tài)系統(tǒng)的重要性以及獨(dú)特的細(xì)胞“neighborhoods”的存在。在臨床上，出現(xiàn)了大量新的靶向療法，現(xiàn)在正迅速被納入常規(guī)治療標(biāo)準(zhǔn)中。然而，對現(xiàn)有治療手段的耐藥性，仍然是乳腺癌治療領(lǐng)域面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。
介紹
癌癥是一個(gè)全球性問題：乳腺癌是女性最常見的癌癥，據(jù)估計(jì)，2020年新增230萬例，死亡人數(shù)超過68.5萬。盡管在過去二十年中，存活率顯著提高，但乳腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)繼續(xù)上升。乳腺癌治療結(jié)果的改善在很大程度上歸因于乳房X光檢查和輔助治療；然而，針對晚期乳腺癌患者的高效系統(tǒng)療法正在產(chǎn)生重要影響。遺傳和非遺傳因素共同影響乳腺癌發(fā)病率。非遺傳因素包括年齡、生殖風(fēng)險(xiǎn)因素（如初潮早期和絕經(jīng)晚期）、外源性女性激素、生活方式因素（如絕經(jīng)后肥胖和飲酒）、輻射暴露、高乳腺 X 線攝影密度，以及組織學(xué)病變（如非典型增生）的存在，盡管其中一些因素也可能受到遺傳易感性的影響。癌癥由多個(gè)生物實(shí)體組成，其特征是病理、基因組改變、基因表達(dá)和腫瘤微環(huán)境（TME）的異質(zhì)性，共同影響臨床行為和治療反應(yīng)。然而，目前用于指導(dǎo)治療決策的組織病理學(xué)、腫瘤大小和分級(jí)、淋巴結(jié)受累和標(biāo)志物表達(dá)等經(jīng)典參數(shù)并不完善，尤其是在晚期癌癥的情況下，這些癌癥最終會(huì)產(chǎn)生耐藥性。因此，迫切需要更好地預(yù)測患者對治療的反應(yīng)，并需要改進(jìn)優(yōu)化治療的選擇。在過去的十年中，乳腺癌癥的固有分子亞型和預(yù)測特征得到了進(jìn)一步完善，而基因組學(xué)革命使大量乳腺腫瘤的測序以前所未有的速度和分辨率得以實(shí)現(xiàn)。深入的基因組分析也為疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過程中的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和克隆進(jìn)化提供了實(shí)質(zhì)性的見解。此外，越來越清楚的是，在解剖乳腺癌癥生物學(xué)和改進(jìn)治療策略時(shí)，必須考慮整個(gè)腫瘤生態(tài)系統(tǒng)。在這篇綜述中，研究者重點(diǎn)關(guān)注人類疾病，并強(qiáng)調(diào)近期在乳腺腫瘤的異質(zhì)性、遺傳驅(qū)動(dòng)因素和整個(gè)腫瘤內(nèi)的細(xì)胞復(fù)雜性方面的研究進(jìn)展，其中大部分成果是通過新的多模式平臺(tái)推動(dòng)的。
傳統(tǒng)乳腺癌分類
人類乳腺癌是根據(jù)多維度進(jìn)行分層的，包含組織病理學(xué)分類、臨床特征和分子分析。在診斷時(shí)，根據(jù)惡性細(xì)胞從乳腺小葉或?qū)Ч軘U(kuò)散到周圍基質(zhì)的情況，根據(jù)組織學(xué)將腫瘤大致分為原位癌或浸潤癌（圖1）（參見世界衛(wèi)生組織腫瘤分類）。除了形態(tài)學(xué)分類外，乳腺腫瘤在臨床上根據(jù)雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人類上皮生長因子受體2（HER2/ERBB2）的表達(dá)將其分為三大臨床組：ER+、HER2+和三陰性乳腺癌癥（TNBC）（圖1）。
圖1.?乳腺癌的乳腺結(jié)構(gòu)和組織病理學(xué)分類
人類乳房的示意圖，描繪了末端導(dǎo)管小葉單元（TDLU），這是大多數(shù)腫瘤發(fā)生的乳房功能單元，以及分支上皮導(dǎo)管樹的橫截面圖。乳腺導(dǎo)管由管腔和肌上皮細(xì)胞的雙層上皮組成，周圍是免疫、成纖維細(xì)胞和富含脂肪細(xì)胞的基質(zhì)，影響正常的乳腺生理和致癌作用。
乳腺癌癥發(fā)病機(jī)制的簡化模型。導(dǎo)管或小葉上皮的異常細(xì)胞增殖可導(dǎo)致浸潤前病變，稱為原位癌。一旦腫瘤細(xì)胞突破基底膜并浸潤周圍基質(zhì)，癌癥就被歸類為浸潤性癌。
浸潤前病變和浸潤性乳腺癌的主要組織學(xué)亞型。浸潤性導(dǎo)管癌“無特殊類型”（NST）占乳腺腫瘤的絕大多數(shù)。大約15%-25%的浸潤性癌癥具有獨(dú)特的生長模式和細(xì)胞學(xué)特征。
主要基于雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER2）和增殖標(biāo)記物Ki67的組織學(xué)特征和免疫組織化學(xué)表達(dá)，對癌癥的主要臨床亞型進(jìn)行比較。ER+癌癥約占所有乳腺癌的70%，其中ER+被定義為≥1% ER陽性腫瘤細(xì)胞（盡管≥10%的表達(dá)被認(rèn)為具有更大的臨床相關(guān)性），而HER2+腫瘤可以進(jìn)一步細(xì)分為HER2+ER+（70%）和HER2+ER-（30%）亞組。HER2狀態(tài)通過免疫組化，并通過顯色或熒光原位雜交（分別為CISH和FISH）進(jìn)一步評估，以確定基因擴(kuò)增狀態(tài)。HER2+腫瘤（定義為>10%細(xì)胞中的環(huán)向3+染色或HER2/ERBB2擴(kuò)增）約占15%的乳腺癌，并表現(xiàn)出廣泛的生物學(xué)異質(zhì)性。HER2低表達(dá)乳腺癌受到越來越多的關(guān)注，通過免疫組化可以檢測到低（1+）到中等（2+）HER2表達(dá)，但ERBB2擴(kuò)增缺失。TNBC（15%的乳腺癌）缺乏ER、PR和HER2的表達(dá)，包括多種亞型，其特征通常是EGFR和細(xì)胞角蛋白CK5和CK14的表達(dá)。TNBC很容易早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，尤其是肺和腦，在癌癥死亡率中所占比例過高。總的來說，這些臨床病理變量，盡管不是決定性的生物學(xué)變量參數(shù)，在考慮預(yù)后、治療選擇和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面繼續(xù)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
乳腺癌的內(nèi)在分子亞型
過去二十年來，基于RNA的分子分析的出現(xiàn)深刻影響了我們對乳腺癌癥異質(zhì)性的理解，并影響了患者分層和治療選擇。
圖2. 利用分子圖譜鑒定癌癥的固有亞型
描述乳腺癌癥固有亞型的頻率和預(yù)后的圖表。每種亞型的預(yù)后結(jié)果顯示為總生存率。
與乳腺癌癥固有亞型相關(guān)的關(guān)鍵基因的基因表達(dá)數(shù)據(jù)。根據(jù)所選基因的4種主要內(nèi)在亞型，對來自TCGA的乳腺腫瘤樣本（n=792）進(jìn)行排序。黃色，高于基因表達(dá)中位數(shù)；黑色，中位數(shù)；藍(lán)色，低于中位數(shù)。經(jīng)Hoadley等人許可復(fù)制（2014）。
通過組織病理學(xué)和分子分析定義的乳腺癌癥亞型分布示意圖。
描述正常乳腺分化層次結(jié)構(gòu)和固有亞型之間關(guān)系的示意圖模型。
克隆進(jìn)化的標(biāo)點(diǎn)模型。在腫瘤發(fā)展的早期，通過短暫的進(jìn)化，伴隨著優(yōu)勢克隆的穩(wěn)定擴(kuò)展，發(fā)生了大量的基因改變。
圖3. 癌癥異常信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)
總結(jié)乳腺癌癥的主要信號(hào)通路，強(qiáng)調(diào)通路串?dāng)_和關(guān)鍵信號(hào)通路上常見基因改變的交叉節(jié)點(diǎn)。顯示了每個(gè)腫瘤亞型中20個(gè)顯著突變基因的平均突變率。數(shù)據(jù)取自使用cBioPortal對PanCancer數(shù)據(jù)集（n=1066個(gè)腫瘤）的分析。
圖4. 乳腺腫瘤微環(huán)境的解剖
乳腺腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)復(fù)雜性和多樣性的示意圖，通過整合先進(jìn)的轉(zhuǎn)錄組學(xué)、高分辨率成像平臺(tái)和臨床前模型。下面的面板突出了在乳腺腫瘤的免疫和基質(zhì)室中確定的關(guān)鍵亞群，每個(gè)亞群都與不同的細(xì)胞功能、腫瘤亞型和臨床結(jié)果有關(guān)。成纖維細(xì)胞標(biāo)志物aSMA、FAP、FSP1、PDGFR-B和CD29的表達(dá)定義了四個(gè)不同的CAF亞群（CAF-S1–S4）。CAF-S1成纖維細(xì)胞通過CD4+FOXP3+Tregs刺激免疫抑制，并可進(jìn)一步細(xì)化為八個(gè)亞組，這些亞組被廣泛表征為肌成纖維細(xì)胞或炎癥性。TIL主要包括細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞、CD4+輔助性T細(xì)胞、免疫抑制性FOXP3+CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和CD19+B細(xì)胞。另外兩種T細(xì)胞亞群，組織駐留記憶T細(xì)胞（TRM）和表達(dá)Vδ1的γδ T細(xì)胞與TNBC的陽性臨床結(jié)果相關(guān)。乳腺TME內(nèi)的免疫抑制環(huán)境，主要?dú)w因于免疫檢查點(diǎn)受體和抑制性細(xì)胞因子，損害抗腫瘤T細(xì)胞免疫。
圖5.?乳腺癌癥的臨床管理和當(dāng)前治療
描述臨床中或臨床試驗(yàn)中部署的治療途徑的示意圖。活檢和分期對于治療選擇和全面的臨床病理評估至關(guān)重要。基因組研究可以包括RNA圖譜、種系和體細(xì)胞腫瘤測序。對低風(fēng)險(xiǎn)疾病進(jìn)行前期手術(shù)，而新輔助化療通常用于TNBC和HER2+腫瘤，目的是實(shí)現(xiàn)病理完全緩解（pCR）或降低殘余癌癥負(fù)擔(dān)（RCB）評分，并降低腫瘤分期?？梢允褂没颊邅碓吹漠惙N移植物（PDX）或腫瘤類器官進(jìn)行ctDNA評估和臨床前建模。輔助治療是根據(jù)腫瘤表型、基因型和手術(shù)選擇的。復(fù)發(fā)的監(jiān)測通常僅限于臨床檢查和乳腺成像，但在研究環(huán)境中，可以包括系列成像和ctDNA檢測。如果復(fù)發(fā)，重新記錄和評估腫瘤的組織病理學(xué)和突變特征是很重要的。功能分析（PDX和類器官）可能會(huì)指導(dǎo)治療方案。PET，正電子發(fā)射斷層掃描；CT、計(jì)算機(jī)斷層掃描；GES，基因表達(dá)特征；NGS，下一代測序；HRD，同源重組缺陷；循環(huán)腫瘤DNA；TIL、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞。
圖6. 針對乳腺癌癥的關(guān)鍵信號(hào)節(jié)點(diǎn)，以及當(dāng)前和新興療法的示例
顯示已成功靶向的關(guān)鍵細(xì)胞表面受體的示意圖，包括：
抗HER2單克隆抗體（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和瑪格妥昔單抗）；
ADC、T-DM1和T-DXd, Trop2 ADC；
針對PD-L1的單克隆免疫檢查點(diǎn)抑制劑（atezolizumab、durvalumab和avelumab）或免疫細(xì)胞上的同源配體，如PD1（pembrolizumab和nivolumab）或CTLA-4（ipilimumab和tremlimumab）；
酪氨酸激酶抑制劑，如拉帕替尼、來那替尼、圖卡替尼，靶向HER2以阻斷通過RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR途徑的下游信號(hào)傳導(dǎo)；
MEK、PI3K和AKT抑制劑正在研究中；
PIK3CA抑制劑alpelisib和mTORC1抑制劑依維莫司獲得批準(zhǔn)；
對于ER+乳腺癌癥，選擇性ER調(diào)節(jié)劑（SERMS）或芳香化酶抑制劑（AIs）阻止雌二醇的產(chǎn)生已經(jīng)改變了臨床實(shí)踐；
選擇性ER降解劑氟維司群和新興的口服SERDS對復(fù)發(fā)性疾病有效；
以CDK4/6為靶點(diǎn)的聯(lián)合治療已被證明對ER+乳腺癌癥有益，并有望治療HER2+疾病。
總結(jié)
在過去的十年中，我們對乳腺癌癥分子結(jié)構(gòu)和腫瘤異質(zhì)性的理解發(fā)生了革命性的飛躍。新出現(xiàn)的共識(shí)是，少數(shù)顯性基因驅(qū)動(dòng)因素與個(gè)別罕見突變和拷貝數(shù)改變協(xié)同作用，從而加速腫瘤的發(fā)生?？紤]到迄今為止對1000個(gè)乳腺腫瘤進(jìn)行的大規(guī)模平行測序，似乎大多數(shù)驅(qū)動(dòng)基因都已被闡明。在TNBC中，似乎明顯缺乏復(fù)發(fā)性突變和靶向性途徑。
延申閱讀：TNBC的治療
布局潛在的臨床未滿足需求的適應(yīng)癥，無意是值得鼓勵(lì)的。相較于自己關(guān)注的肝膽胰領(lǐng)域研究進(jìn)展，三陰乳腺癌（TNBC）作為難治性癌種，也逐步迎來免疫治療的曙光。
——快 訊——
2023年2月20日，君實(shí)生物（1877.HK，688180.SH）宣布，由公司自主研發(fā)的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）治療首診IV期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心III期臨床研究（TORCHLIGHT研究）已完成方案預(yù)設(shè)的期中分析，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（IDMC）判定研究的主要終點(diǎn)達(dá)到方案預(yù)設(shè)的優(yōu)效界值。君實(shí)生物將于近期與監(jiān)管部門溝通遞交該新適應(yīng)癥上市申請事宜。
TORCHLIGHT研究（NCT04085276）是國內(nèi)首個(gè)在晚期TNBC免疫治療領(lǐng)域取得陽性結(jié)果的III期注冊研究。這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心的III期臨床研究，旨在首診IV期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性TNBC患者中比較特瑞普利單抗聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）與安慰劑聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的療效和安全性。
根據(jù)本研究期中分析結(jié)果，與注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）相比，特瑞普利單抗聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）用于首診IV期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性TNBC患者可顯著延長PD-L1陽性人群的無進(jìn)展生存期（PFS），同時(shí)，全人群和PD-L1陽性人群的次要終點(diǎn)——總生存期（OS）也顯示出明顯獲益趨勢。特瑞普利單抗安全性數(shù)據(jù)與已知風(fēng)險(xiǎn)相符，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。關(guān)于詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)，君實(shí)生物將在近期的國際學(xué)術(shù)大會(huì)上公布。?
——高危早期TNBC免疫研究進(jìn)展——
2021年，ASCO發(fā)表了乳腺癌新輔助化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療指南。免疫治療方面，2022年04月13日，Journal of?clinical oncology發(fā)表了“免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗在高危早期三陰性乳腺癌治療中的應(yīng)用：ASCO指南快速建議更新”。
來自文獻(xiàn)1
2022 ASCO大會(huì)上也口頭報(bào)告了KEYNOTE-522研究的探索性分析結(jié)果。
來自文獻(xiàn)2
背景
2021年，ASCO發(fā)表了乳腺癌新輔助化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療指南。免疫治療，則是KEYNOTE-522研究結(jié)果公布，鑒于KEYNOTE-522試驗(yàn)無事件生存期(EFS)的顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異結(jié)果，構(gòu)成了ASCO指南關(guān)于帕博利珠單抗在高危早期TNBC治療中更新的強(qiáng)烈證據(jù)。
2022年ASCO指南更新建議：對于T1cN1-2或T2-4N0（II期或III期）TNBC患者，專家組建議新輔助治療使用帕博利珠單抗（200 mg 每3周一次或400 mg 每6周一次）聯(lián)合化療，術(shù)后繼續(xù)接受帕博利珠單抗輔助治療。帕博利珠單抗輔助治療可與放療同時(shí)或在放療完成后給藥。鑒于與帕博利珠單抗治療相關(guān)的irAE可能為重度和永久性，因此需要仔細(xì)篩選并管理常見毒性。
先前的研究表明，殘余癌癥負(fù)擔(dān)（RCB）在量化新輔助化療后殘余疾病的程度方面具有預(yù)后價(jià)值。在這一探索性分析中，研究者在KEYNOTE-522中評估了RCB的EFS。我們再來回顧下2022 ASCO大會(huì)上公布的該研究數(shù)據(jù)。
研究設(shè)計(jì)
KEYNOTE-522隨機(jī)(2:1)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)的第四次中期分析結(jié)果發(fā)表。1174例早期（Ⅱ期或Ⅲ期）三陰性乳腺癌患者以2:1隨機(jī)分為兩組，兩組分別接受：4個(gè)周期的帕博利珠單抗（Q3W，200 mg）或安慰劑+紫杉醇和卡鉑新輔助治療，之后序貫接受4個(gè)周期的帕博利珠單抗或安慰劑+多柔比星-環(huán)磷酰胺或表柔比星-環(huán)磷酰胺治療。確定手術(shù)后，患者接受最多9個(gè)周期、每3周一次的帕博利珠單抗（帕博利珠單抗-化療組）或安慰劑（安慰劑-化療組）輔助治療；或直到復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不可接受的毒性。
雙主要終點(diǎn)是pCR和EFS。手術(shù)時(shí)由當(dāng)?shù)夭±韺W(xué)家評估RCB。以治療為協(xié)變量，基于Cox回歸模型評估RCB類別（RCB-0、-1、-2、-3，對應(yīng)于越來越大的殘留癌）與EFS之間的相關(guān)性。
研究設(shè)計(jì)
基線數(shù)據(jù)，ITT人群
結(jié)果
數(shù)據(jù)截止時(shí)（2021年3月23日），中位隨訪時(shí)間為39.1個(gè)月。EFS分別為RCB-0的HR為0.70（0.38-1.31），RCB-1的HR為0.92（0.39-2.20），RCB-2的HR為0.52（0.32-0.82），RCB-3的HR為1.24（0.69-2.23）。
兩組患者中最常見的EFS事件是遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，在所有RCB類別中，帕博利珠單抗組較少發(fā)生。
結(jié)論
RCB評分增加與EFS惡化相關(guān)。帕博利珠單抗組中殘留疾病患者的RCB值較低，包括RCB-3患者較少。在RCB-0、-1和-2類中，與單純化療相比，帕博利珠單抗+化療延長了EFS；小樣本量限制了RCB-3類別的進(jìn)一步解釋。雙臂廣泛殘留疾?。≧CB-3）的小部分患者預(yù)后不良，分別為5.1%和6.7%。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了帕博利珠單抗新輔助治療對提高早期TNBC患者生存率的重要性。
個(gè)人觀點(diǎn)
無論是胰腺癌、膽管癌，還是本次介紹的TNBC，系統(tǒng)性治療藥物進(jìn)展是非常艱難的。慣常采用的突破性療法的選擇必然是在較少治療進(jìn)展的后線，或頑疾。而后線治療想要獲得陽性結(jié)果，可謂是艱難的。
而鑒于免疫已經(jīng)拓展到其他實(shí)體瘤圍手術(shù)期的當(dāng)下，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案在新輔助和輔助階段進(jìn)行TNBC拓展，從現(xiàn)有理論來講，能夠發(fā)揮免疫長期獲益的優(yōu)勢，也能保證成功的可能性，雖然一定會(huì)有些勝之不武的爭議，但進(jìn)步慣常都是從跬步積累開始的。像DS-8201的劃時(shí)代產(chǎn)品，還是難。但DS-8201在藥物進(jìn)展迅速的Her2陽性乳腺癌領(lǐng)域的探索，也是從后線向一線進(jìn)行的拓展，同時(shí)，也有值得借鑒之處：
——TNBC 中國市場規(guī)?！?/strong>
三陰性乳腺癌（TNBC）在乳腺癌中的占比為 15%，全球TNBC發(fā)病人數(shù)由 2015 年的29.4萬人增加至2019年的32.0萬人，年復(fù)合增長率為 2.1%。?
中國TNBC發(fā)病人數(shù)在 2015 年到 2019 年以 1.8%的年復(fù)合增長率由 4.6 萬人增加至 4.9 萬人。預(yù)計(jì)到 2024 年新發(fā)人數(shù)將達(dá)到 5.3 萬，其復(fù)合年增長率為1.5％。新發(fā)人數(shù)將以 1.0%的復(fù)合年增長率持續(xù)增長，并于 2030?年達(dá)到 5.6 萬。?
整體而言，發(fā)病率并不高。以此小適應(yīng)癥為主要的臨床試驗(yàn)選擇，也是期望通過突破性研究獲得快速審批。
中國三陰性乳腺癌新發(fā)病人數(shù)，2015-2030E
讓我們接下來看下中國TNBC市場規(guī)模，在 2015 年的市場規(guī)模為 32 億元人民幣，并在 2019 年增長至 46 億元人民幣。目前中國有 PARP 抑制劑（在卵巢癌的治療方面，PARP 抑制劑令人期待）、 PD-1/L1 等靶向治療和免疫治療產(chǎn)品正處于臨床階段，預(yù)計(jì)隨著新型療法的不斷獲批，未來三陰性乳腺癌藥物市場在2024 年達(dá) 63 億元人民幣， 2030 年達(dá) 103 億元人民幣，期間年復(fù)合增長率為 8.7%。
目前，TNBC侵襲性強(qiáng)，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，確診后的生存期通常不超過20個(gè)月，5年生存率不足15%。TNBC對激素療法和靶向治療都不敏感，一般按照預(yù)后較差的乳腺癌進(jìn)行常規(guī)治療，標(biāo)準(zhǔn)療法是術(shù)后使用含有蒽環(huán)類或紫杉醇類的新輔助化療。由于TNBC患者的ER受體、PR受體或HER2受體存在多種亞型，即便是同一治療方案，不同患者的應(yīng)答水平也有很大差異大，而且多數(shù)患者很快會(huì)產(chǎn)生耐藥性。
所以，針對于TNBC的治療，仍然任重道遠(yuǎn)。
參考文獻(xiàn)
Cell 186, April 13, 2023
Larissa A. Korde, Mark R. Somerfield, Dawn L. Hershman, et al. Use of Immune Checkpoint Inhibitor Pembrolizumab in the Treatment of High-Risk, Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer: ASCO Guideline Rapid Recommendation Update. DOI: 10.1200/JCO.22.00503?Journal of Clinical Oncology
Lajos Pusztai, Carsten Denkert, Joyce O'Shaughnessy, et al. Event-free survival by residual cancer burden after neoadjuvant pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + chemotherapy for early TNBC: Exploratory analysis from KEYNOTE-522. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 503). DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.503
