背景

盡管光聲現(xiàn)象早在19世紀(jì)80年代便已發(fā)現(xiàn)，但直到近幾十年才作為一種分子成像（Molecular imaging）方式漸漸為大家所了解。在光聲成像（Photoacoustic imaging）之前，分子成像方法層出不窮，如計(jì)算機(jī)輔助斷層掃描（Computed tomography，CT)、核磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）、正電子放射斷層掃描（Positron emission tomography，PET）等，一定程度上減慢了光聲成像的發(fā)展。但近年來(lái)，因?yàn)樯鲜黾夹g(shù)的某些不足，如PET空間分辨率較差、CT僅提供解剖信息且具有輻射危險(xiǎn)，所以兼具光學(xué)和聲學(xué)成像優(yōu)勢(shì)的光聲逐漸被重視。下文將簡(jiǎn)要介紹光聲的產(chǎn)生機(jī)理以及常見(jiàn)的顯影劑。

光聲信號(hào)產(chǎn)生機(jī)理

光聲現(xiàn)象是指物體接收脈沖光后，產(chǎn)生聲信號(hào)的現(xiàn)象。正是因?yàn)樾盘?hào)最終以聲波形式發(fā)出被設(shè)備接收，用于激發(fā)信號(hào)的光源通常為脈沖激光，以此保證聲波持續(xù)、穩(wěn)定地產(chǎn)生。

整個(gè)現(xiàn)象過(guò)程可分為三個(gè)步驟：光吸收、光熱轉(zhuǎn)換和熱聲轉(zhuǎn)換（圖1）。

步驟一：光吸收。作用于目標(biāo)的脈沖激光能量被目標(biāo)吸收。

步驟二：光熱轉(zhuǎn)換。被吸收的能量通過(guò)光熱轉(zhuǎn)換效應(yīng)轉(zhuǎn)換為熱能，因而導(dǎo)致目標(biāo)溫度升高。

步驟三：熱聲轉(zhuǎn)換。升溫的組織通過(guò)熱塑性膨脹效應(yīng)（Thermoelastic expansion effect）和震動(dòng)弛豫（Vibration relaxation）產(chǎn)生聲波，通過(guò)目標(biāo)組織傳遞出去，被光聲設(shè)備接收，形成信號(hào)。

在實(shí)際應(yīng)用中，成像對(duì)象通常為小動(dòng)物，目標(biāo)組織也往往深入皮膚內(nèi)部，因此脈沖激光免不了遭受反射、散射等負(fù)面作用。如果使用的是外源性顯影劑，則同時(shí)受內(nèi)源性發(fā)光團(tuán)的干擾，降低信噪比（圖2）。盡管存在上述問(wèn)題，由于最終獲得的是聲信號(hào)，與干擾的光信號(hào)沖突較少，因此只要保證目標(biāo)部位接收足夠的脈沖激光能量產(chǎn)生聲信號(hào)，即可保證獲取的信息具有較高分辨率。

光聲常用顯影劑

光聲現(xiàn)象產(chǎn)生于特定的物質(zhì)，因此為了應(yīng)用于特定場(chǎng)景，需要使用顯影劑（或稱造影劑、對(duì)比劑）獲得光聲信號(hào)。顯影劑種類繁多，分類方法也多種多樣。下面是4種常見(jiàn)分類方法。

一、顯影劑來(lái)源。一些動(dòng)物體內(nèi)的物質(zhì)本身具有光聲信號(hào)，稱為內(nèi)源性顯影劑（Endogenous PA contrast agent）。常見(jiàn)的有血紅蛋白、肌紅蛋白、脂質(zhì)、黑色素、編碼熒光蛋白等。得益于這些內(nèi)源性顯影劑，科研工作者可以在保證安全、高生物兼容性的情況下獲得光聲信號(hào)。同時(shí)，也由于存在于體內(nèi)多處，其特異性和信噪比均較差。與之相對(duì)的是各類外源性顯影劑（Exogenous PA contrast agent），如金屬納米材料、過(guò)渡金屬硫族化合物（Transition metal chalcogenides）、碳納米材料、石墨烯類似物（Graphene analogues）、聚合物納米材料、有機(jī)染料、有機(jī)納米顆粒等。盡管這些材料有更好的特異性和更高的信噪比，卻不得不面臨毒性大、容易光漂白等問(wèn)題。因此顯影劑的開(kāi)發(fā)仍有很大空間。

二、靶向性。非靶向性顯影劑通常用于血管造影、體內(nèi)分布監(jiān)測(cè)、藥物代謝評(píng)估等全身性成像目的。而靶向性顯影劑通常由靶向單元（Target unit）和光聲信號(hào)基團(tuán)組成。常見(jiàn)的靶向單元有適配子（Aptamer）、抗體（Antibody）、多肽（Peptide）、小分子配體（Ligand）等。通過(guò)連接靶向單元，可使非靶向性顯影劑具有靶向性，如結(jié)合抗體的金屬納米顆粒、結(jié)合環(huán)狀三肽或葉酸的單壁碳納米管（cRGD-SWNTs、folate-SWNTs）、結(jié)合抗體的有機(jī)納米顆粒等。

三、激發(fā)波長(zhǎng)。常見(jiàn)的光聲顯影劑激發(fā)波長(zhǎng)在近紅外一區(qū)（700 – 1000 nm）。近年來(lái)，越來(lái)越多激發(fā)波長(zhǎng)在近紅外二區(qū)（1000 – 1700 nm）的顯影劑被報(bào)道。相較于前者，近紅外二區(qū)的顯影劑光散射作用更小，能提升成像深度，同時(shí)組織吸收更少，能提升信噪比。

四、信號(hào)狀態(tài)。傳統(tǒng)的光聲顯影劑為常開(kāi)（Always On）狀態(tài)，即不論是否在目標(biāo)位置，只要有對(duì)應(yīng)激光脈沖，就會(huì)產(chǎn)生光聲信號(hào)。這意味著可能無(wú)法真實(shí)展示目標(biāo)組織的變化，且通常有強(qiáng)烈的背景信號(hào)，因而導(dǎo)致信噪比的降低。面對(duì)這一問(wèn)題，近年來(lái)陸續(xù)有多種新型顯影劑出現(xiàn)，其最大的區(qū)別在于可激活（Activatable），通常由靶向基團(tuán)和光聲信號(hào)基團(tuán)組成，一旦與靶向目標(biāo)結(jié)合，就會(huì)改變光聲信號(hào)的表現(xiàn)，達(dá)到開(kāi)、關(guān)或成比例的信號(hào)表達(dá)。

在實(shí)際成像需求中，科研工作者可直接使用這些常見(jiàn)的顯影劑，也可根據(jù)需求自行設(shè)計(jì)、優(yōu)化。

Reference:Yongchao Liu, Lili Teng, Baoli Yin, Hongmin Meng, Xia Yin, Shuangyan Huan, Guosheng Song, and Xiao-Bing Zhang?Chemical Reviews?2022?122?(6)?, 6850-6918.