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醫(yī)藥生物行業(yè)報告：前列腺癌治療存在大量臨床未滿足需求

2023-07-12 11:45 作者:報告派 0人讀過 | 我要投稿

報告出品方：東方財富證券

以下為報告原文節(jié)選

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1. 前列腺癌：國內(nèi)發(fā)病率上升，晚期占比高

前列腺癌是泌尿男性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù) GLOBOCAN 2020數(shù)據(jù)，全球前列腺癌發(fā)病率及死亡率分別占男性癌癥的第 2 位及第 5 位。病因?qū)W研究顯示前列腺癌與遺傳、年齡、外源性因素（如環(huán)境因素、飲食習(xí)慣）等有密切關(guān)系。

根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，2020 年全球新發(fā)前列腺癌 141.43 萬例，占全身惡性腫瘤的 7.3%，發(fā)病率僅次于乳腺癌和肺癌，位于第 3 位；死亡病例37.53 萬例，占全身惡性腫瘤的 3.8%，死亡率位居第 8 位。根據(jù)我國國家癌癥中心估計，2022 年中國前列腺癌新發(fā)患者 12.56 萬例，死亡 5.62 萬例。
中國男性前列腺癌約發(fā)病率為 6.72%，低于全球男性 14.1%發(fā)病率及美國27%的發(fā)病率，但近年來隨著人口老齡化、人民生活方式改變以及前列腺特異抗原（prostate-specific antigen, PSA）等前列腺癌篩查方式的普及應(yīng)用，我國前列腺癌發(fā)病率已呈現(xiàn)快速上升趨勢。
前列腺癌根據(jù)進展情況，可以分為局限性前列腺癌、治愈性治療后復(fù)發(fā)前列腺癌及晚期前列腺癌。晚期前列腺癌的疾病進程依賴于雄激素信號通路，根據(jù)對雄激素剝奪治療（Androgen Deprivation Therapy，ADT）的敏感性及是否發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移分為轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer, mHSPC ）、非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（Nonmetastatic Castration Resistant Prostate Cancer, nmCRPC）及轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer,mCRPC）等階段。

我國前列腺癌患者在就診時大多數(shù)已處于晚期。United in Fighting for Prostate Cancer Registry(UFO)前列腺癌登記中國亞組分析結(jié)果顯示，初診前列腺癌患者中，mHSPC 患者占比高達 76.9%，mCRPC 患者占比 7.7%，12.5%的患者處于高風(fēng)險局部前列腺癌，nmCRPC 癌患者占 3%。

前列腺癌患者的生存時間與其臨床診斷時惡性腫瘤分期密切相關(guān)。轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）為前列腺癌患者的終末期階段，一項基于動態(tài)進展模型數(shù)據(jù)分析研究顯示，一旦進展為mCRPC，疾病年進展率增加到74%，年全因死亡率增加到 56%。

我國前列腺癌患者生存情況逐漸改善，但 5 年生存率顯著低于發(fā)達國家。
近年來，出現(xiàn)了一系列突破性進展，包括 ADT 與新型內(nèi)分泌治療藥物或化療藥物的聯(lián)合使用，以及 PARP（聚 ADP 核糖聚合酶，Poly ADP-ribose Polymerase）抑制劑等精準(zhǔn)治療的出現(xiàn)，改善了前列腺癌的總體治療效果。

2. 臨床治療：內(nèi)分泌治療+化療+靶向聯(lián)合療法興起，PARP 抑制劑開啟精準(zhǔn)治療

前列腺癌進展的不同階段治療目的不同，局限性及復(fù)發(fā)局限前列腺癌的治療以根治及挽救治療為主。局限性前列腺癌階段主要以手術(shù)和放療為主，疾病進展導(dǎo)致根治性手術(shù)治療難以實施，藥物治療成為主要的治療手段。

由于前列腺細(xì)胞的生長和功能高度依賴雄激素，內(nèi)分泌治療成為重要治療手段，貫穿了早期到晚期去勢抵抗性前列腺癌，包括雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）、傳統(tǒng)內(nèi)分泌藥物（一代抗雄激素藥物）及新型內(nèi)分泌藥物（二代抗雄激素藥物、雄激素合成抑制劑）。
轉(zhuǎn)移性激素敏感性及非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性以 ADT+藥物治療的全身治療為手段，旨在延緩進展到轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性階段，延長患者生存期；在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗階段，需要在去勢治療基礎(chǔ)上制定個體化的治療方案，包括二代 AR 藥物或者腫瘤疫苗、化療藥物、氯化鐳 [223Ra]、PARP 抑制劑奧拉帕利等藥物選擇。

2.1 局限性及局部復(fù)發(fā)性前列腺癌：根治為目的，手術(shù)、放療、ADT為手段

局限性前列腺癌分為極低危、低危、中危、高危、極高危前列腺癌，治療目的是為了根治。初始治療手段主要是手術(shù)、放療或其他局部治療方法，輔助治療手段主要是放療和雄激素剝奪治療。

治愈性治療后復(fù)發(fā)前列腺癌主要分為局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移兩種分類，針對適合局部治療的病人，主要的治療方案包括放療和 ADT。

2.2 mHSPC：三聯(lián)療法逐步興起，推遲進展到 mCRPC，延長生存

轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌診療主要分為手術(shù)切除、放療和藥物治療。藥物診療方案不斷取得突破性進展。臨床研究已經(jīng)從雄激素剝脫治療(ADT)聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物(Novel hormone agents，NHA)或多西他賽的二聯(lián)方案，走向ADT+NHA+化療的三聯(lián)方案，并取得了陽性結(jié)果。

高瘤負(fù)荷的 mHSPC 患者受益于 ADT 聯(lián)合阿比特龍及多西他賽的聯(lián)合治療。
PEACE-1 研究中，與單純接受標(biāo)準(zhǔn)治療組(ADT+多西他賽)相比，ADT 聯(lián)合阿比特龍及多西他賽可以顯著改善患者的總生存(5.7年vs．4.7年，HR=0.82，P=0.03)及影像學(xué)無進展生存(4.5 年 vs．2.2 年，HR=0.54，P＜0.0001)。但亞組分析顯示，ADT 聯(lián)合阿比特龍及多西他賽在改善總生存方面對于高瘤負(fù)荷患者更加顯著(5.1 年 vs．3.5 年，HＲ=0.72，P=0.019)，低瘤負(fù)荷患者無顯著獲益。在不良反應(yīng)方面，聯(lián)合阿比特龍治療，并沒有增加嚴(yán)重的血液學(xué)毒性，只是在肝毒性和高血壓方面，聯(lián)用阿比特龍略高一點。
達羅他胺三藥方案可顯著改善 mHSPC 患者 OS 并延緩至 CRPC 時間。目前唯一采用前瞻性設(shè)計的 ARASENS 研究中，ADT 聯(lián)合達羅他胺及多西他賽對比 ADT聯(lián)合安慰劑及多西他賽可顯著延長 mHSPC 患者總生存(NE vs．48.9 個月，HR=0.68，95%CI:0.57～0.80，P＜0.001)，顯著延長患者進展至 mCRPC 時間(NE vs．19.1 個月，HR=0.36，95%CI:0.30～0.42;P＜0.001)和疼痛進展時間(NE vs．27.5 個月，HR=0.79，95%CI:0.66～0.95;P=0.01)，兩組治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，3-4 級不良反應(yīng)的發(fā)生率為 66.1% vs 63.5%，長期服用達羅他胺并沒有增加不良反應(yīng)的發(fā)生。ARASENS 研究既是 mHSPC 三藥治療的里程碑，也是 mHSPC 邁入新聯(lián)合治療時代探索的起點。

2.3 mCRPC：新型抗雄聯(lián)合氯化鐳 [223Ra]/PARP 抑制劑帶來新希望前列腺癌病程長，mCRPC 是疾病終末期，患者生存預(yù)后差。根據(jù) 2020 年的一項研究，未接受任何延長生存治療的自然病程，中位生存期僅 10.1 個月。
mCRPC 是目前前列腺癌治療的難點。隨著 2004 年多西他賽進入前列腺癌治療領(lǐng)域，mCRPC 的治療基本集中在新型內(nèi)分泌治療與化療的序貫治療；到 2020 年P(guān)ARP 抑制劑奧拉帕利的加入，mCRPC 開啟精準(zhǔn)治療時代，患者的預(yù)后得到改善，現(xiàn)在一線 mCRPC 患者在臨床實驗中能達到的最高 OS 可達到 30-40 月。

mCRPC 患者三線治療比例較低，治療集中在新型內(nèi)分泌及多西他賽。一項轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者回顧性分析表明在 2559 例轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者中，77%接受了至少 1 線治療（阿比特龍、恩雜魯胺、多西他賽、卡巴他賽、Sipuleucel-T 或氯化鐳 [223Ra]）。一線治療患者中，49%接受了二線治療，其中 43%接受了三線治療?；颊呓邮苤委煹囊庠鸽S治療線數(shù)增加而不斷降低。阿比特龍/潑尼松和恩雜魯胺占一線治療的 65%，二線治療的 54%。多西他賽是最常見的三線治療（24%）。阿比特龍/潑尼松和恩雜魯胺的連續(xù)使用較為常見。氯化鐳 [223Ra]單藥治療在一線治療中的使用率為 2%，在二線情況下為 3%，在三線情況下為8%。
晚期 mCRPC 生存率較短，中位 OS 為 21.2 個月，不足 2 年。在該真實世界的研究中，在診斷為 mCRPC 后患者的 OS 小于 2 年，接受延長生命治療的患者（23.7 個月;95%置信區(qū)間：22.3-25.1 個月）的中位總生存期比未接受延長生命治療的患者（10.1 個月;95%置信區(qū)間：9.1-11.5 個月）更長。

隨著臨床上的不斷探索，目前聯(lián)合治療已經(jīng)在 mCRPC 患者中展現(xiàn)了更大的臨床獲益，拉開了聯(lián)合治療的序幕。PROpel 研究中，與標(biāo)準(zhǔn)治療方案阿比特龍相比，阿比特龍+奧拉帕利（PARP 抑制劑）在 mCRPC 一線全人群中 OS 為 42.1個月，絕對值超對照組 7.4 個月。既往研究提示，無論阿比特龍或恩扎盧胺在mCRPC 一線治療中的 OS 均為 35 個月左右。PROpel 研究為當(dāng)前 OS 最長的 mCRPC一線臨床治療研究。

3. 未滿足臨床需求：mCRPC 階段生存期延長及生活質(zhì)量改善未滿足

3.1 mCRPC 生存期延長：可選藥物治療較少，延長生存需求迫切

既往治療（包括一種新型內(nèi)分泌藥物）失敗的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者當(dāng)前獲批的主要治療方案為在去勢治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用新型內(nèi)分泌藥物（如醋酸阿比特龍或恩扎盧胺）或紫杉醇化療（如多西他賽）。mCRPC患者使用新型內(nèi)分泌藥物治療進展后往往缺乏有效的治療方案。
mCRPC 患者延長生存需求迫切。一項美國真實世界研究顯示， mCRPC 患者接受一線/二線/三線治療后的中位總生存期（mOS）僅為 19.4/14.6/11.1 個月。
此外，不同 NHA 和 NHA 之間可能存在交叉耐藥。在一種新型內(nèi)分泌藥物治療進展后，換用另一種新型內(nèi)分泌藥物序貫治療的二線中位治療時間僅為 3.5 個月，需更有效地治療手段。

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