在連續(xù)制造技術(shù)越來越多地應(yīng)用在藥品領(lǐng)域這一背景下，了解全球多個(gè)采用連續(xù)制造技術(shù)生產(chǎn)藥品獲批上市的概況，了解全球監(jiān)管部門對(duì)其監(jiān)管的發(fā)展態(tài)勢(shì)，非常有必要！《藥品連續(xù)制造全球監(jiān)管發(fā)展現(xiàn)狀與思考》一文，剛好給醫(yī)藥人送上一堂科普課程，請(qǐng)隨小編一起來學(xué)習(xí)、了解、理解它吧。

目的：在連續(xù)制造技術(shù)越來越多地應(yīng)用在藥品領(lǐng)域這一背景下，綜述相關(guān)法規(guī)指南從概念探索、 正式發(fā)起至發(fā)布的發(fā)展歷程，介紹全球多個(gè)采用連續(xù)制造技術(shù)生產(chǎn)藥品獲批上市的概況，探討促進(jìn)我國業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)借鑒全球藥品連續(xù)制造發(fā)展經(jīng)驗(yàn)。

方法：通過對(duì)比傳統(tǒng)的批量制造技術(shù)以分析連續(xù)制造具有的優(yōu)勢(shì)和面臨的挑戰(zhàn)，結(jié)合對(duì)全球監(jiān)管指南制定過程中各監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)策的梳理，研究相關(guān)共識(shí)的發(fā)展考量和意義。

結(jié)果：藥品連續(xù)制造監(jiān)管發(fā)展已經(jīng)進(jìn)入了新的時(shí)代，我國相關(guān)法規(guī)指南的制定和產(chǎn)業(yè)技 術(shù)水平提升需要借鑒全球發(fā)展的經(jīng)驗(yàn)，特別是國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)及美、歐、日等國家藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)或國際組織的現(xiàn)有指南在批定義、工藝驗(yàn)證、穩(wěn)定性等方面的監(jiān)管對(duì)策，為該新興技術(shù)的監(jiān)管科學(xué)研究提供理論基礎(chǔ)。

結(jié)論：通過對(duì)藥品連續(xù)制造全球監(jiān)管發(fā)展現(xiàn)狀的綜述和思考，為我國相關(guān)法規(guī)、技術(shù)指南和標(biāo)準(zhǔn)的制定提供參考，并希望為產(chǎn)業(yè)發(fā)展發(fā)揮促進(jìn)作用。

一、藥品連續(xù)制造概述

藥品連續(xù)制造（Continuous Manufacturing， CM）是新時(shí)代制藥工業(yè)智能制造重要的先進(jìn)發(fā)展方向之一，理論上既可以應(yīng)用于原料/原液，也可以應(yīng)用于制劑。從該技術(shù)自身特點(diǎn)來看，其定義一般是指將原料連續(xù)地輸入和轉(zhuǎn)換，而加工后的輸出材料連續(xù)地從系統(tǒng)中移出的過程[1]。其中，“系統(tǒng)”是指由2個(gè)或更多單元操作組成的集成[2]。連續(xù)制造技術(shù)已在汽車、食品、消費(fèi)品和石化行業(yè)成功應(yīng)用多年，以提高制造效率和降低成本；而相比之下，在制藥領(lǐng)域則處于起步階段，傳統(tǒng)批量制造技術(shù)仍是制藥行業(yè)生產(chǎn)的主流模式[3]。隨著2021年7月國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use， ICH）發(fā)布了Q13指南草案[4]，開始向各監(jiān)管成員機(jī)構(gòu)征求意見，藥品連續(xù)制造監(jiān)管發(fā)展已經(jīng)進(jìn)入了新 的時(shí)代。

Q13指南所指“連續(xù)制造”涉及生產(chǎn)過程中輸入物料的持續(xù)投料，物料的持續(xù)轉(zhuǎn)化，以及輸出物料的同步去除。僅單個(gè)單元操作為連續(xù)，且該單元變更對(duì)下游和上游不產(chǎn)生直接且即時(shí)影響的情況，通常不看做真正意義的“連續(xù)”。監(jiān)管概念方面，連續(xù)制造的模式可分3類，即“批量+ 連續(xù)”“原料連續(xù)+制劑連續(xù)”以及“端到端連續(xù)”。雖然也需要明確批次，但不同于批量制造的是，連續(xù)制造可以通過輸入/輸出物料、生產(chǎn)時(shí)間等因素來定義批次。此外，指南要求考慮整體方法制定控制策略，科學(xué)地研究生產(chǎn)輸出的變更、連續(xù)工藝確證等新的方法，鼓勵(lì)充分運(yùn)用過程分析技術(shù)（Process Analytical Technology，PAT）和實(shí)時(shí)放行檢驗(yàn)（Real-Time Release Testing，RTRT）等。對(duì)于指南涉及的定義和監(jiān)管概念、科學(xué)方法在本文第3節(jié)進(jìn)行了更具體的分析。連續(xù)制造技術(shù)應(yīng)用于藥品的優(yōu)勢(shì)與挑戰(zhàn)并存。相對(duì)于傳統(tǒng)批量制造技術(shù)，連續(xù)制造的優(yōu)勢(shì)如表1 所列[1,3,5-9]。連續(xù)制造技術(shù)從藥品研發(fā)探索到真正的引起業(yè)界廣泛關(guān)注經(jīng)歷了十余年的時(shí)間，盡管該技術(shù)具有顯而易見的優(yōu)勢(shì)，并得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的持續(xù)鼓勵(lì)，但在制藥行業(yè)的應(yīng)用仍偏于平緩，其潛在的挑戰(zhàn)可想而知。在明確的監(jiān)管指南發(fā)布以前，開展連續(xù)制造工藝驗(yàn)證并申請(qǐng)注冊(cè)獲得上市批準(zhǔn)的投入可能超過了獲益，在多地區(qū)注冊(cè)時(shí)這種困境更加突出[10]。見 表2[6,8,11-13]：

無論如何，新技術(shù)的應(yīng)用是行業(yè)發(fā)展的大趨勢(shì)。2015年至2021年，美國、歐盟以及日本陸續(xù)批準(zhǔn)了涉及3類工藝生產(chǎn)線、4家公司的9個(gè)口服固 體制劑上市[1-14]?？傮w上，連續(xù)制造在各類藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用均呈現(xiàn)增長趨勢(shì)，全球多地區(qū)建設(shè)了相關(guān)的生產(chǎn)設(shè)施。近年來，該領(lǐng)域科學(xué)技術(shù)快速發(fā)展促進(jìn)全球業(yè)界實(shí)踐以及監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)的積累，對(duì)我國藥品連續(xù)制造相關(guān)法規(guī)指南的制定具有重要借鑒意義[15]。

二、全球監(jiān)管發(fā)展概況

1?ICH

ICH較早前即倡導(dǎo)秉持QbD原則的連續(xù)制造技術(shù)，已發(fā)布的系列指南如Q8、Q9、Q10、Q11以及 Quality-IWG，盡管沒有直接提及連續(xù)制造，但已為制藥行業(yè)QbD的范圍和定義提出了要求[1]。而連續(xù)制造工藝的開發(fā)過程基于對(duì)產(chǎn)品和工藝過程更深入的理解，并且需要更為先進(jìn)的生產(chǎn)控制手段以提升藥品質(zhì)量，因此，ICH認(rèn)為連續(xù)制造是QbD 理念的完整體現(xiàn)[16]。2018年ICH開始逐步推進(jìn)連續(xù)制造指南制定工作，直至目前，已有11家監(jiān)管機(jī)構(gòu)和行業(yè)組織參加了該工作組，包括國際藥品認(rèn)證合作組織（Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme， PIC/S）。通過專家工作組一系列的研究討論 （見圖1）[17-20]，2021年7月27日，ICH簽署了Q13 （Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products）指南第2階段文件，并由ICH監(jiān)管成員發(fā)布，以征求公眾意見。這對(duì)于藥品連續(xù)制造的發(fā)展具有里程碑意義。

ICH 預(yù)期，Q13 指南通過協(xié)調(diào)采用連續(xù)制造生產(chǎn)的原料藥和制劑生產(chǎn)的監(jiān)管期望，增加相關(guān)活動(dòng)在全球?qū)嵤┑目尚行?[21]。2021 年 10 月 18 日，我國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)也發(fā)布了關(guān)于公開征求 ICH 指導(dǎo)原則《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》意見的通知。ICH 發(fā)布的與藥品連續(xù)制造相關(guān)的指南見表 3[22-27]。

2?美國食品藥品監(jiān)督管理局

自2002年《21世紀(jì)藥品cGMP》發(fā)布以來， 美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）一直鼓勵(lì)行業(yè)采取措施對(duì)藥品生產(chǎn)進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)[28]，其目標(biāo)是使供應(yīng)鏈現(xiàn)代化、增強(qiáng)制造過程的穩(wěn)健性，創(chuàng)建一個(gè)敏捷、靈活的制藥工業(yè)體系，在不擴(kuò)大監(jiān)管水平的情況下仍能可靠地生產(chǎn)高質(zhì)量的藥物[6]。FDA認(rèn)為連續(xù)制造與上述目標(biāo)非常契合，符合QbD理念，并且可以在現(xiàn)有的監(jiān)管框架內(nèi)實(shí)施[15]。美國連續(xù)制造的監(jiān)管經(jīng)歷了十余年的發(fā)展，積累了一定的經(jīng)驗(yàn)（見 圖2）[2, 5, 29-31]。FDA發(fā)布的與藥品連續(xù)制造相關(guān)的相關(guān)指南見表4[2,32-35]。

3?歐洲藥品管理局、英國藥品和保健品管理局

歐洲藥品管理局（European Medicines Agency， EMA）在 2017 年一次公開會(huì)議上指出 [36]，監(jiān)管機(jī)構(gòu)支持藥品創(chuàng)新制造技術(shù)。雖然 EMA 暫沒有提供具體指南，但目前的監(jiān)管框架足以支持連續(xù)制造。EMA 已經(jīng)通過集中審批程序?qū)徳u(píng)了 2 個(gè)連續(xù)制造 應(yīng)用，其中一個(gè)是 EMA-FDA QbD 試點(diǎn)。EMA 已成立 2 個(gè)小組，為推進(jìn)藥品創(chuàng)新技術(shù)提供支持，一 個(gè)是 PAT 小組 [37]，一個(gè)是創(chuàng)新專責(zé)小組 [38]。后者涵蓋了新興療法和技術(shù)，匯集了質(zhì)量、安全性、有效性、藥物警戒、科學(xué)建議、孤兒藥和良好實(shí)踐合規(guī)以及法律和監(jiān)管事務(wù)方面的專家。與其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)的類似組織一樣，EMA 的這些小組在連續(xù)制造發(fā)展過程中鼓勵(lì)早期對(duì)話。

英 國 藥 品 和 保 健 品 管 理 局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA） 也 在積極推動(dòng)包括連續(xù)制造在內(nèi)的制藥創(chuàng)新技術(shù)。作為 PIC/S 的成員，MHRA 通過“準(zhǔn)入聯(lián)盟”與澳大利亞、加拿大、新加坡和瑞士的監(jiān)管機(jī)構(gòu)建立聯(lián)系，共同促進(jìn)更大的監(jiān)管協(xié)作和監(jiān)管要求的一致性， MHRA 創(chuàng)新辦公室 [39] 是其聯(lián)絡(luò)點(diǎn)，而制造過程的創(chuàng)新是該組織最感興趣的領(lǐng)域之一。EMA 發(fā)布的與藥品連續(xù)制造相關(guān)的相關(guān)指南見表 5[40-44]。

4?日本獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)

日本獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu) （Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）與歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)一樣高度支持連續(xù)制造 [45]。2016 年，PMDA 成立了創(chuàng)新制造技術(shù)工作組（Innovative Manufacturing Technology Working Group，IMT-WG），以促進(jìn)創(chuàng)新制造技術(shù)的引進(jìn)，并于 2018 年批準(zhǔn)了 一個(gè)連續(xù)制造片劑產(chǎn)品上市申請(qǐng)。PMDA 對(duì)于將該技術(shù)應(yīng)用于藥品生產(chǎn)的相關(guān)考量包括對(duì)控制策略、批次定義、驗(yàn)證和穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)等多個(gè)方面 [46-57]。PMDA 發(fā)布的與藥品連續(xù)制造相關(guān)的相關(guān)指南見表 6[47-50]。

5?其他機(jī)構(gòu)或組織

• 美國藥典委員會(huì) 美國藥典委員會(huì)

• （United States Pharmacopeia， USP）

一直積極與學(xué)術(shù)研究中心、原研藥企、仿制藥企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，以推動(dòng)藥品連續(xù)制造標(biāo)準(zhǔn)化工作，并開發(fā)合作平臺(tái)。2016 年，USP 成立藥品連續(xù)制造專家小組，持續(xù)與藥品連續(xù)制造利益相關(guān)方和領(lǐng)軍人物進(jìn)行接洽 [51]。USP 在標(biāo)準(zhǔn)化成分表征方法、規(guī)范產(chǎn)品表征方法、規(guī)范設(shè)備性能要求、標(biāo)準(zhǔn)化傳感方法、標(biāo)準(zhǔn)化控制能力、規(guī)范產(chǎn)品 / 工藝開發(fā)方法方面開展了一系列的討論，并持續(xù)組織相關(guān)培訓(xùn) [52]。2018 年，發(fā)布了“美國藥典委員會(huì)對(duì)藥品連續(xù)制造的考量”， 就行業(yè)關(guān)注的多方面問題進(jìn)行了討論和回顧，USP 專家小組認(rèn)為該文章是第一次嘗試將藥品連續(xù)制造領(lǐng)域使用的大量術(shù)語和定義進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化 [53]。2021 年，提出了促進(jìn)美國采用 CM 的政策概念，建議制定政策以建立一個(gè)更具彈性的供應(yīng)鏈，即使在疫情或其他危機(jī)時(shí)期也可以幫助確保為患者持續(xù)提供安全、高質(zhì)量的藥品 [54]。

• 美國材料與試驗(yàn)協(xié)會(huì)

2014 年， 美國材料與試驗(yàn)協(xié)會(huì)（American Society for Testing and Materials，ASTM）發(fā)布了“制 藥工業(yè)連續(xù)工藝應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)指南”，包含了連續(xù)制造元素的較全面信息，是關(guān)于藥品連續(xù)生產(chǎn)的較早的、簡明且相關(guān)性較高的指南 [55]。

• 國際制藥工程協(xié)會(huì)國際制藥工程協(xié)會(huì)

• （International Society for Pharmaceutical Engineering，ISPE）

口服固體實(shí)踐委員會(huì)連續(xù)制造分委會(huì)正在計(jì)劃起草相關(guān)的良好實(shí)踐指南，總結(jié)團(tuán)隊(duì)在過去幾年里開發(fā)的成果，以建立 設(shè)備需求、確定協(xié)調(diào)和靈活集成的可行性，并對(duì)改進(jìn)現(xiàn)有設(shè)備的具體方向提出建議，以便與未來的連續(xù)制造平臺(tái)協(xié)同工作 [56]。ISPE 在一篇報(bào)道 [57] 中指出，通過對(duì)部分企業(yè)的藥品連續(xù)制造申報(bào)上市情況調(diào)研得出結(jié)論，監(jiān)管機(jī)構(gòu)是支持創(chuàng)新的，藥品連續(xù)制造生產(chǎn)的產(chǎn)品在全球的申報(bào)沒有障礙；行業(yè)經(jīng)驗(yàn)是盡早與監(jiān)管當(dāng)局開展高頻次的溝通；邀請(qǐng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)實(shí)地調(diào)研連續(xù)制造生產(chǎn)現(xiàn)場，對(duì)相互了解申報(bào)審評(píng)策略是有益的；監(jiān)管機(jī)構(gòu)鼓勵(lì)早期參與專門的監(jiān)管互動(dòng)渠道；此外， 美國正在加快變革的速度。

三、各監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)于連續(xù)制造關(guān)鍵點(diǎn)監(jiān)管考

量橫向?qū)Ρ冗B續(xù)制造監(jiān)管考量具有一定的地區(qū)特點(diǎn)，筆者對(duì)全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)指南中的一些關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行了分析。在批與批量描述、控制策略、工藝驗(yàn)證、穩(wěn)定性、 批工藝到連續(xù)制造的變更、申報(bào)資料要求等幾個(gè)方面，橫向?qū)Ρ蕊@示，各監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)于連續(xù)制造關(guān) 鍵點(diǎn)監(jiān)管考量各有側(cè)重（見表 7）?？紤]到歐盟沒有專門的連續(xù)制造指南，橫向?qū)Ρ鹊膬?nèi)容以 ICH、 FDA、PMDA 的連續(xù)制造指南為主。

從表 7 可以看出，相對(duì)來說，ICH Q13 的原則 性更寬泛、包容度更高，F(xiàn)DA、PMDA 的要求則更為具體，對(duì)相關(guān)研究的深度和細(xì)節(jié)要求更高。在申報(bào)資料指導(dǎo)方面，ICH Q13 的發(fā)布時(shí)間更晚，相對(duì)更詳細(xì)。

四、連續(xù)制造監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)的思考

縱觀全球藥品連續(xù)制造監(jiān)管發(fā)展歷程，筆者認(rèn)為有很多方面的經(jīng)驗(yàn)值得我國參考借鑒。以下將從指南制訂策略、監(jiān)管提前介入、創(chuàng)新知識(shí)儲(chǔ)備、國 家標(biāo)準(zhǔn)制訂、行業(yè)協(xié)會(huì)促進(jìn)、委托研制、仿制藥的應(yīng)用幾個(gè)方面進(jìn)行討論。

1?指南制訂策略

ICH Q13 指南的發(fā)布有助于協(xié)調(diào)我國和其他國家地區(qū)的監(jiān)管期望以及審評(píng)與監(jiān)管尺度的一致性。專家工作組在 Q13 指南制定過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，納入在連續(xù)制造的技術(shù)和監(jiān)管方面具有足夠背景、專業(yè)知識(shí)和 / 或經(jīng)驗(yàn)，并具有創(chuàng)新思維的監(jiān)管和行業(yè)代表，以提升工作基礎(chǔ)水平和可行性。Q13 的制訂與成員國審評(píng)審批同步開展，過程中盡可能 形成行業(yè)和監(jiān)管共識(shí)，以框架性的“正文”加上細(xì) 分領(lǐng)域“附錄”的形式兼顧包容性和具體性，還充 分借鑒藥品以外其他行業(yè)（例如石化、食品、煙草 等）基礎(chǔ)科學(xué)方法和連續(xù)制造知識(shí)。建議我國借鑒 全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)的指南制訂策略，采用專項(xiàng)小組、合作課題研究等方式，擴(kuò)充專家工作組的專業(yè)領(lǐng)域和人才力量，結(jié)合我國國情和實(shí)際申報(bào)品種審評(píng)進(jìn)度， 包容審慎，逐步推進(jìn)細(xì)分領(lǐng)域指導(dǎo)原則的制定。

2?監(jiān)管提前介入

美國、歐洲和日本對(duì)業(yè)界開展新興技術(shù)研發(fā)均加以鼓勵(lì)，認(rèn)可連續(xù)制造可以在現(xiàn)有的監(jiān)管框架內(nèi) 實(shí)施。在化藥、生物制品技術(shù)審評(píng)，以及監(jiān)管檢查機(jī)構(gòu)分別建立新興技術(shù)團(tuán)隊(duì)，與業(yè)界加強(qiáng)早期溝通。

以 FDA 為例，截至 2021 年已接受上百個(gè)涉及廣泛 創(chuàng)新技術(shù)的申報(bào)、組織了上百個(gè)研討會(huì)，在其“新興技術(shù)計(jì)劃”（ETP）的工作量已經(jīng)增加到接近飽和情況下，及時(shí)升級(jí) ETP 2.0 來滿足提前介入需求。我國也有監(jiān)管早期溝通的渠道，建議進(jìn)一步借鑒國外經(jīng)驗(yàn)增強(qiáng)新興技術(shù)團(tuán)隊(duì)力量，明確權(quán)責(zé)和工作制度，并加大提前介入力度。

3?創(chuàng)新知識(shí)儲(chǔ)備

在新冠疫情期間，為解決藥品制造和供應(yīng)鏈問 題，F(xiàn)DA 等機(jī)構(gòu)對(duì)先進(jìn)的制造技術(shù)推廣給予進(jìn)一 步鼓勵(lì)，并通過立法的方式在其國內(nèi)科研機(jī)構(gòu)建立國家連續(xù)生產(chǎn)卓越中心等創(chuàng)新技術(shù)研發(fā)項(xiàng)目，促進(jìn)制藥行業(yè)的先進(jìn)生產(chǎn)。對(duì)未來即將出現(xiàn)的新技術(shù)發(fā) 展方向較早進(jìn)行預(yù)判，并積極儲(chǔ)備知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，值得我們借鑒。

4?國家標(biāo)準(zhǔn)制訂

USP 等機(jī)構(gòu)積極與業(yè)界合作，開展對(duì)連續(xù)制造輸入和輸出物料 PAT、RTRT 等方面標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)和制定。我國國家藥典委員會(huì)在藥品國家標(biāo)準(zhǔn)制定方面發(fā)揮了核心作用，《中華人民共和國藥典》 在批次定義、方法學(xué)驗(yàn)證、穩(wěn)定性考察方面都有 相應(yīng)的規(guī)范或指導(dǎo)原則，對(duì)于我國藥品連續(xù)制造的發(fā)展方向有較高的影響力，參考國外的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)有助于進(jìn)一步優(yōu)化相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)的制修訂，不斷完善我國在這一領(lǐng)域的監(jiān)管框架。

5?行業(yè)協(xié)會(huì)促進(jìn)

ASTM、ISPE 等在前沿技術(shù)領(lǐng)域幫助其會(huì)員 企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)搭建溝通橋梁，極大地提高了行業(yè)與監(jiān)管共識(shí)形成的效率。我國的行業(yè)協(xié)會(huì)對(duì)制 藥工業(yè)界的發(fā)展也起到了重要的協(xié)調(diào)和促進(jìn)作用， 在連續(xù)制造監(jiān)管科學(xué)研究和行業(yè)共識(shí)方面也應(yīng)當(dāng)充分發(fā)揮行業(yè)協(xié)會(huì)的優(yōu)勢(shì)。

6?合同研制

全球多數(shù)連續(xù)制造項(xiàng)目由大型制藥公司與科研機(jī)構(gòu)合作發(fā)起，相關(guān)主管部門對(duì)科研成果成功 轉(zhuǎn)化的鼓勵(lì)發(fā)揮了重要作用。合同開發(fā)和制造或 組 織（Contract Development and Manufacturing Organisations，CDMO）積極參與藥品連續(xù)制造研發(fā)，并與學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)商討共同成立研究中心，這將加快成果轉(zhuǎn)化效率，有助于形成可復(fù)制推廣的新工藝模型 [58]。更多的受托研發(fā)和制造力量加入產(chǎn)品生命周期生態(tài)圈，可以讓連續(xù)制造業(yè)界更具活 力和縱深。我國藥品上市許可持有人制度已有一 定基礎(chǔ)，建議進(jìn)一步鼓勵(lì)相關(guān)優(yōu)質(zhì)研發(fā)生產(chǎn)服務(wù) 機(jī)構(gòu)提高對(duì)連續(xù)制造技術(shù)的供應(yīng)支持。

7?仿制藥的應(yīng)用

從全球監(jiān)管發(fā)展過程來看，連續(xù)制造更多的應(yīng)用于新藥、新車間，或產(chǎn)能提升需求迫切的已上市產(chǎn)品。對(duì)于仿制藥企業(yè)，其對(duì)連續(xù)制造的興趣點(diǎn)不同于原研藥企，可能因初始投入大、技術(shù)要求高而參與意愿有限 [59]，全球仿制藥連續(xù)制造參與度明顯滯后于原研藥。我國仿制藥體量較大， 在群眾用藥可及性方面發(fā)揮了巨大的作用，但因利潤空間縮小等原因，企業(yè)難以充分增加研發(fā)投 入，如何提升仿制藥企業(yè)的連續(xù)制造創(chuàng)新積極性 以進(jìn)一步提升質(zhì)量降低成本，促進(jìn)更廣大患者受益，需要深入思考，建議對(duì)仿制藥生產(chǎn)技術(shù)創(chuàng)新加以政策鼓勵(lì)，并加大科學(xué)技術(shù)指導(dǎo)支持的力度。

五、展望

隨著 ICH Q13 的發(fā)布，加之歐美日監(jiān)管機(jī)構(gòu)已有的指南，藥品連續(xù)制造技術(shù)的引入已經(jīng)有了充分的法規(guī)支撐。但在一些具體方面，還需要更多的細(xì)則出臺(tái)。通過對(duì)各監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的指南等文件的分析，并與 ICH Q13 進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，各監(jiān)管機(jī)構(gòu)在連續(xù)制造的監(jiān)管考量方面具有一定的地 區(qū)特點(diǎn)，在要求細(xì)節(jié)方面也有差異，體現(xiàn)了各自的側(cè)重點(diǎn)以及相應(yīng)地區(qū)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的特色，同時(shí)也在監(jiān)管策略方面提供了很多的寶貴經(jīng)驗(yàn)，這是我國開發(fā)相關(guān)指南可以參考借鑒的。ICH Q13 總體還是相對(duì)框架性，在各國具體的實(shí)施過程當(dāng)中，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)相關(guān)產(chǎn)業(yè)的鼓勵(lì)、 引導(dǎo)，廣泛深入的互動(dòng)和溝通，對(duì)藥品連續(xù)制造 取得成功起到了關(guān)鍵作用，這也啟示我們，制藥 技術(shù)改革創(chuàng)新不但需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)持續(xù)重視，更需要社會(huì)各界的共同參與。盡管還在不斷完善中， 監(jiān)管指南的發(fā)展已經(jīng)在對(duì)藥品連續(xù)制造技術(shù)的規(guī) 范發(fā)揮著重要推動(dòng)作用，而且可以預(yù)見，藥品連 續(xù)制造將迎來更廣泛、更深入的應(yīng)用。對(duì)全球相 關(guān)領(lǐng)域進(jìn)展情況進(jìn)行深入調(diào)研，本著鼓勵(lì)創(chuàng)新、 包容審慎的原則制定藥品連續(xù)制造監(jiān)管規(guī)則，對(duì) 推進(jìn)我國新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展和監(jiān)管策略的完善具有現(xiàn)實(shí)意義。

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