#GI23丨安斯泰來CLDN18.2 III期成功,數(shù)據(jù)解讀
隨著時間的推移,很多在資本助推起來的Biotech或所謂的Biopharma公司,逐步感受到創(chuàng)新藥賽道如若沒有后續(xù)產(chǎn)品將陷入怎樣的無故事可講的尷尬處境。從雙抗ADC到其他潛在明星靶點ADC的概念的提出到I期試驗的探索,無不凸顯著創(chuàng)新產(chǎn)品概念與實際的差距。在后PD-1時代的潛在明星靶點,Claudin18.2、CD47無疑都是極具幻想的靶點。且在Claudin18.2抗體III期研究成功利好基礎(chǔ)上,也有企業(yè)在布局Claudin 18.2/CD47雙抗,風(fēng)險和機遇并存。近期又看到安斯泰來在研的Claudin18.2單抗zolbetuximab的III期研究具體數(shù)據(jù)將詳細(xì)公布,本人也特別好奇具體的數(shù)據(jù),特別是患者基線,這是一項研究能否最終獲得FDA批準(zhǔn)的核心要素。并不是任何一項企業(yè)發(fā)起的III期研究成功就能獲得FDA的批準(zhǔn)。
——快 訊——
2023年1月20日,安斯泰來宣布將在2023 ASCO GI 大會上公布Claudin 18.2單抗zolbetuximab的III期研究Spotlight詳細(xì)數(shù)據(jù)。

其實,早在2022年11月17日,安斯泰來就宣布Claudin18.2抗體Zolbetuximab+化療聯(lián)合治療Claudin18.2陽性、HER2陰性的復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性胃癌的三期臨床SPOTLIGHT達(dá)到主要終點。


——ASCO GI 23詳細(xì)數(shù)據(jù)——
研究要點:
Zolbetuximab是一種研究性單克隆抗體,其靶向CLDN18.2,一種在癌性胃上皮細(xì)胞上表達(dá)的蛋白質(zhì)。
Claudin 18.2陽性、HER2陰性、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或GEJ患者隨機1:1分配兩組,分別采用Zolbetuximab加mFOLFOX6或安慰劑加mFOLFOX6的治療方案。
Zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6治療顯著改善了無進展生存率和總生存率。
在Claudin 18.2(CLDN18.2)陽性、HER2陰性、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管接合部(GEJ)腺癌(LBA292)患者中,Zolbetuximab聯(lián)合亞葉酸、氟尿嘧啶和奧沙利鉑(mFOLFOX6)的一線治療顯著延長了無進展和總生存期。
全球3期SPOTLIGHT試驗(NCT03504397)的結(jié)果在2023年ASCO GI 研討會上由日本卡什瓦國立癌癥中心東醫(yī)院的Kohei Shitara醫(yī)學(xué)博士介紹。

研究原理和設(shè)計
Zolbetuximab是一種研究性單克隆抗體,其靶向CLDN18.2,一種在癌性胃上皮細(xì)胞上表達(dá)的蛋白質(zhì)。早期的一項2期研究表明,Zolbetuximab聯(lián)合化療可提高局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃/GEJ腺癌患者的生存率。
在SPOTLIGHT試驗中,參與者被隨機分配為1:1服用Zolbetuximab加mFOLFOX6(283名參與者)或安慰劑加mFORFOX6,282名參與者)。主要終點是無進展生存率(根據(jù)RECIST 1.1,獨立審查委員會)??偵媛适谴我K點,僅在無進展生存率具有統(tǒng)計學(xué)意義時計算。
參與者的中位年齡為62歲,62%為男性,69%為非亞裔,31%為亞裔。77%的參與者的主要部位是胃,22.6%的參與者在≥3個器官中有轉(zhuǎn)移。
研究結(jié)果
療效結(jié)果匯總在表中。Zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6治療顯著改善了無進展生存率和總生存率,這一發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)分析的亞組中是一致的。

Shitara博士說:“這顯然是一項積極的試驗,有望獲得Zolbetuximab的監(jiān)管批準(zhǔn),尤其是對于CLDN18.2陽性的患者,將成為標(biāo)準(zhǔn)治療,尤其是對于CLDN18.2陽性的患者?!?/p>
他還指出,在這一患者群體中進行的全球試驗中,觀察到的18個月總生存期中位數(shù)是罕見的。
在Zolbetuximab加mFOLFOX6組中,最常報告的治療緊急不良事件是惡心(81.0%vs 60.8%,在唑貝妥昔單抗組vs安慰劑組)、嘔吐(64.5%vs 34.5%)和食欲下降(47.0%vs 33.5%)。
兩個治療組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似(44.8%Zolbetuximab+mFOLFOS6 vs 43.5%安慰劑+mFORFOX6)。
“Zolbetuximab是自十多年前曲妥珠單抗(trastuzumab)以來,除免疫檢查點抑制劑外的第一種分子靶向治療,在晚期胃癌和GEJ癌癥的一線治療中顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義的生存益處?!薄狣avid H.Wang博士
正在對患者報告的結(jié)果進行分析,但兩個治療組之間似乎沒有差異。
Zolbetuximab的其他研究正在進行中。在第3階段GLOW試驗(NCT03653507)中,CLDN18.2陽性、HER2陰性、局部晚期無法切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或GEJ癌癥患者接受Zolbetuximab加卡培他濱和奧沙利鉑(CAPOX)或安慰劑加CAPOX治療。這項研究最近報告達(dá)到其主要終點。
2022年10月1日,信達(dá)生物IBI343的臨床試驗申請獲得NMPA受理。IBI343是信達(dá)生物內(nèi)研首款A(yù)DC,靶點為claudin18.2,具有旁觀者效應(yīng),能夠殺傷抗原低表達(dá)癌細(xì)胞。由此可見,信達(dá)生物也開始布局已經(jīng)有內(nèi)卷趨勢的claudin18.2靶點,且是以ADC的藥物形式。
2022年12月8日,榮昌生物宣布:公司注射用RC118獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)頒發(fā)的兩項孤兒藥資格認(rèn)定,分別針對胃癌(包括胃食管交界癌)和胰腺癌適應(yīng)癥。注射用RC118是榮昌生物自主研發(fā)的創(chuàng)新型抗體偶聯(lián)藥物(ADC),用于治療Claudin 18.2表達(dá)陽性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性實體瘤患者。該產(chǎn)品于2021年9月獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)的I期臨床試驗批件。目前,正在進行劑量爬坡研究,并表現(xiàn)出良好的安全性與耐受性。

2022年3月11日,據(jù)CDE官網(wǎng)公示,共有三款CLDN18.2靶向藥物臨床試驗申請獲批,分別為:
再鼎醫(yī)藥CLDN18.2單抗ZL-1211;
君實生物的CLDN18.2?ADC?JS107,也是君實生物進入臨床階段的第2款靶向CLDN18.2的藥物。另一款CLDN18.2單抗JS012已于2021年11月獲批臨床;
普米斯生物Claudin18.2/4-1BB雙抗-PM1032 注射液。
上述的企業(yè)都在布局基于Claudin18.2的單抗或ADC藥物,而普米斯開始嘗試基于Claudin18.2為基礎(chǔ)靶點,進行雙抗的研究探索(Claudin18.2/4-1BB雙抗)。鑒于近期一直在追蹤CD47靶點的研究進展,也發(fā)現(xiàn)有企業(yè)在布局Claudin18.2/CD47雙抗,機制上是否可行呢?詳情見CLDN18.2靶點丨抗體III期成功,ADC獲FDA兩項孤兒藥資格
——Claudin 18.2?靶點研發(fā)加速內(nèi)卷——

?Claudin 蛋白結(jié)構(gòu)
在介紹Claudin 18.2(CLDN 18.2)靶點前,首先得介紹Claudins,Claudins是一類存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接中的整合素膜蛋白,最早由Shoichiro Tsukita等于1998年發(fā)現(xiàn)。Claudins蛋白家族共有24個成員,具有4個跨膜結(jié)構(gòu)域。其中,NH2端和COOH端位于胞內(nèi),具有兩個胞外環(huán)。這種結(jié)構(gòu)使得Claudins緊密蛋白家族能夠有效維持上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的極性,從而有效調(diào)控細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)。
有研究表明,Claudin蛋白表達(dá)的改變會導(dǎo)致緊密連接功能受損,影響信號傳導(dǎo)途徑,并在某些上皮癌中起到促腫瘤作用。正常組織由于細(xì)胞間緊密粘連, 抗體藥物極難與其結(jié)合。然而, 癌細(xì)胞組織間隙的松散結(jié)構(gòu)卻使CLDN18.2暴露于蛋白類大分子藥物下變成可能, 因此CLDN18.2是一個理想的新一代抗腫瘤治療靶點。此外,不同的Claudin蛋白在正常組織中的表達(dá)譜也有差異。以胃癌為例,Claudin 18.2特異地表達(dá)在分化的胃黏膜上皮細(xì)胞,但在胃干細(xì)胞區(qū)不表達(dá)。雖然基于HER2的胃癌靶向藥物已獲批多款,但胃癌患者的HER2陽性突變率很低,大約只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的陽性率可以達(dá)到近60%,具有更廣泛的患者獲益可能。所以,Claudin 18.2靶點競爭激烈,是有原因的。
2021年7月8日,專注于自免及腫瘤疾病領(lǐng)域的Biotech企業(yè)—康諾亞生物,正式在港交所上市。研發(fā)管線中的CMG901,為為全球首個Claudin 18.2 ADC藥物,由康諾亞與樂普生物旗下美雅珂聯(lián)合研發(fā)。

小鼠胃癌PDX模型研究中,CMG901表現(xiàn)出遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于Claudin 18.2抗體的抗腫瘤活性。

下表匯總了目前為止Claudin 18.2在研項目信息:
資料來源:ClinicalTrials,CDE,各公司官網(wǎng)
—總結(jié)—
Her2在胃癌領(lǐng)域的成功探索,極大地促進了ADC藥物的研發(fā)進展,相較于Trop2 ADC項目的接連失敗,基于已成藥靶點的探索,是價值回調(diào)后的穩(wěn)妥選擇。而胃癌患者的低Her2陽性率,讓很多胃癌患者無緣Her2靶向藥物,亟待新靶點新藥物的惠及。Claudin 18.2靶點的高陽性率及目前的臨床在研數(shù)據(jù)披露,令人振奮。期望能夠在如此眾多的產(chǎn)品類型中,成功實現(xiàn)商業(yè)化,惠及更多的患者。
參考文獻(xiàn):
Hua, Jiang, et al. Claudin18.2-specific chimeric antigen receptor engineered t cells for the treatment of gastric cancer. Journal of the National Cancer Institute. (2019)111(4).
?Gunzel, D. & Yu, A. S. Claudins and the modulation of tight junction permeability. DOI: 10.1152/physrev.00019.2012.
Prabhsimranjot Singh1, Sudhamshi Toom2 and YiwuHuang3,Anti-claudin 18.2 antibody as new targetedtherapyfor advanced gastric cancer,Journal of Hematology & Oncology(2017)10:105.
Sahin U, Koslowski M, Dhaene K, et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development.?Clin Cancer Res. 2008;14(23):7624-7634.
Sahin U, Türeci ?, Manikhas G, et al. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma.Ann Oncol. 2021;32(5):609-619.