藥物研發(fā)的性質(zhì)決定了藥物研發(fā)不可能達(dá)到90%的成功率。但如果從目前大約10%-15%的成功率提高到30%-40%，就足以顯著減少藥物研發(fā)的資金成本和時間成本。我們相信，從研發(fā)的最初階段改進藥物優(yōu)化的方式，能夠提高成功率并最終找到更佳的藥物。

撰文?|?孫篤新（美國密歇根大學(xué)藥學(xué)教授）

翻譯?|?阿餅

成功研發(fā)一款新藥通常需要花費10到15年的時間，投入大約10億美元。盡管付出了高昂的時間成本和金錢成本，仍有90%的候選藥物會在臨床試驗中敗下陣來。
無論是因為效果不好還是副作用太大，許多候選藥物從未進入到批準(zhǔn)階段。
作為一名從事藥物研發(fā)的藥學(xué)家，我一直為這種高失敗率所困擾。過去20年里，我的實驗室都在探究研發(fā)過程的改進方法。
我們相信，從研發(fā)的最初階段著手，改進藥物優(yōu)化的方式，能夠提高成功率并最終找到更佳的藥物。

藥物研發(fā)是如何進行的？

在過去幾十年中，藥物研發(fā)遵循著所謂的“經(jīng)典程序”：科學(xué)家一開始會尋找致病的分子靶點——比如某種蛋白質(zhì)，如果阻斷其過量生成，可能有助于阻止癌細(xì)胞的生長。
然后，科學(xué)家會在化合物分子庫里尋找能夠抑制該靶點的潛在藥物。一旦選定一種有希望的化合物，科學(xué)家會在實驗室中對其進行優(yōu)化。
藥物優(yōu)化主要關(guān)注候選藥物的兩個方面。
第一個方面，化合物對分子靶點應(yīng)具有強力的阻斷作用，同時不能影響其他不相干的分子靶點。為了優(yōu)化藥物的活性和特異性，科學(xué)家會專注于它的“結(jié)構(gòu)-活性（構(gòu)效）”關(guān)系，也就是化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如何決定它在體內(nèi)的活性。
第二個方面，化合物需要具有“成藥性”，也就是說它能夠被人體吸收并在血液中轉(zhuǎn)運，從而作用在疾病器官的特定靶點上。
一旦候選藥物達(dá)到了科學(xué)家的優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)，接下來就要對化合物進行有效性和安全性測試，首先是動物實驗，然后是人體臨床試驗。

為什么90%的臨床藥物開發(fā)都會失??？

每十款候選藥物中，僅有一款能成功通過臨床試驗和監(jiān)管部門的批準(zhǔn)上市。一篇2016年的分析文章找出了導(dǎo)致低成功率的四個可能原因。
研究者發(fā)現(xiàn)，40%-50%的失敗的原因是由于藥物缺乏臨床療效，也就是說藥物無法對人體產(chǎn)生預(yù)期的效果。
大約30%的失敗是由于毒性和副作用太大；還有10%-15%是由于藥物成藥性不佳，也就是說藥物被人體吸收和排泄的程度不理想。
如此高的失敗率向我們提出了一個問題：藥物研發(fā)過程的某些方面是否被忽視？一方面，分子靶點是否是引起某種疾病的原因，以及篩選的藥物是否真正抑制預(yù)期的分子靶點，這一點很難得到真正確認(rèn)。
另一方面，目前的藥物優(yōu)化程序，也許并不能找到最佳候選藥物。

圖1. 藥物研發(fā)過程每進行一步，成功的可能性就更小一些

進入臨床的藥物需要在劑量、療效和毒性三者之間達(dá)到一種微妙的平衡，也就是說，在藥物劑量恰好的時候，既能實現(xiàn)預(yù)期的療效，又不會對身體造成傷害。為了達(dá)到這一平衡，優(yōu)化藥物使得藥物對特定靶點活性高、特異性好顯然是非常重要的。
但是我們的研究團隊認(rèn)為，藥物優(yōu)化過程除了強調(diào)了藥物的活性和特異性外，對藥物的組織暴露量和選擇性進行優(yōu)化同樣重要，也就是說，既要提高藥物到達(dá)疾病的組織部位的濃度，同時又要避開健康的組織部位。
但很多情況下，科學(xué)家或許花費了若干年過度強調(diào)了優(yōu)化藥物的活性和特異性，從而在體外很低的濃度下也能抑制分子靶點。但是目前藥物優(yōu)化的過程存在的問題可能是忽略了優(yōu)化這個藥物是否能夠有足量的藥物到達(dá)預(yù)期的疾病組織部位，而不對健康組織造成傷害。我們認(rèn)為，目前失衡的藥物優(yōu)化過程有可能讓我們選錯了候選藥物，并影響其在臨床試驗中的表現(xiàn)。

圖2??一閃一閃亮晶晶，滿天都是小星星，明明藥效很牛氣，?為啥九成都不行……

如何改進藥物研發(fā)

過去幾十年中，針對藥物研發(fā)過程中的每一步，科學(xué)家都發(fā)展并應(yīng)用了許多成功的方法和改進策略。
其中包括高通量藥物篩選——比如利用機器人在實驗室中完成數(shù)百萬計的自動化實驗，從而加速尋找有潛力的藥物；利用人工智能來改善藥物的設(shè)計、提前預(yù)測藥物的毒性，以及精確篩選適用于某種藥物的患者來開展臨床試驗等。
盡管有這些措施，藥物的研發(fā)成功率在過去幾十年仍然不見提高。
我們認(rèn)為，改善藥物研發(fā)早期階段——特別是在藥物優(yōu)化的階段——去探索新策略，或許有助于成功。
一方面， 新藥研發(fā)應(yīng)該嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卮_定分子靶點是導(dǎo)致某種疾病的原因，并確認(rèn)優(yōu)化的藥物確實是通過抑制該靶點而起效，目前很多新技術(shù)如基因編輯工具可以更好地提高這一過程。另一方面，我們團隊提出了一個STAR系統(tǒng)來改善藥物優(yōu)化的過程。STAR系統(tǒng)不僅考慮到了對藥物的活性和特異性的優(yōu)化，而且也考慮到了對藥物的組織暴露量和選擇性進行優(yōu)化。
STAR統(tǒng)基于藥物三個方面的特點（藥物的活性、特異性；藥物的組織暴露量、選擇性；以及藥物在臨床所需劑量）把藥物分為四類 （I – IV）。這四類不同的藥物需要不同的優(yōu)化及開發(fā)策略。

圖3. STAR系統(tǒng)提供了候選藥物優(yōu)化的系統(tǒng)性方法，將影響藥物研發(fā)成功的多種因素考慮在內(nèi)。

I 類候選藥物具有高活性／特異性；高組織暴露量／選擇性。這類藥物僅需低劑量就有很好的療效，并有較低的毒性，，該類藥物最理想并有較高的成功率。相反，IV類藥物有低活性／特異性，以及低組織暴露量／選擇性，這類藥物療效低且毒性大，應(yīng)該盡早終止其進一步的試驗。
II類藥物具有 高活性／特異性，但低組織暴露量／選擇性，需要高劑量才能達(dá)到足夠的療效，但可能出現(xiàn)無法控制的毒性，這些藥物需要慎重的評估才能繼續(xù)進行試驗。
III類藥物具有低活性／特異性， 但較高的高組織暴露量／選擇性，因而可能只需要低到中等劑量就能達(dá)到足夠療效，并有可控的毒性，這類藥物可能有較高的臨床成功率，但此類藥物往往被忽視了。

對于藥物研發(fā)符合實際的期望

對于許多從事新藥開發(fā)的藥企或?qū)W術(shù)機構(gòu)來說，擁有一款達(dá)到臨床試驗階段的候選藥物是一樁大事。為了這一款候選藥物進入一期臨床試驗，需要投入多年心血和資源，而這些努力卻常常付之東流，令人大失所望。
我們希望改進藥物優(yōu)化的過程，有望提高藥物研發(fā)的成功率。但藥物研發(fā)的性質(zhì)也決定了藥物研發(fā)不可能達(dá)到90%的成功率。不過我們相信，藥物研發(fā)成功率從目前的10%-15%提高到30%-40%就足以顯著減少藥物研發(fā)的資金成本和時間成本，從而更快地找到治療各種人類疾病的藥物。

相關(guān)文獻(xiàn)

1?DuxinSun，WeiGao，HongxiangHu，SimonZhou.?Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?Acta Pharmaceutica Sinica B?2022;12:3049-3062.2 Wei Gao,…Hongxiang Hu, Duxin?Sun, et al.?Structure?tissue exposure/selectivity relationship (STR) correlates with clinical efficacy/safety?Acta Pharmaceutica Sinica B?2022;12:2462-2478

作者簡介

孫篤新，?Acta Pharmaceutica ?Sinica B?北美副主編，美國密歇根大學(xué)藥學(xué)院Charles Walgreen Jr. 講席教授。

原文發(fā)表在THE CONVERSATION 2月23日，《返樸》經(jīng)授權(quán)翻譯。原文鏈接：https://theconversation.com/90-of-drugs-fail-clinical-trials-heres-one-way-researchers-can-select-better-drug-candidates-174152

出品：科普中國