——快 訊——
2023年7月20日，強生（Johnson & Johnson）旗下楊森（Janssen）宣布，其EGFR/MET雙特異性抗體療法Rybrevant（Amivantamab-vmjw）聯(lián)合化療在新診斷EGFR外顯子20插入突變的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中開展的3期PAPILLON研究取得積極結(jié)果，患者無進展生存期（PFS）出現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)顯著性和臨床意義的改善。

國內(nèi)企業(yè)中，岸邁生物、貝達藥業(yè)、嘉和生物、和翰森制藥這4家企業(yè)有臨床布局；國外企業(yè)中，對于同時擁有一代和三代EGFR TKI的阿斯利康，自然不會錯過此賽道。但阿斯利康另辟蹊徑，選擇同時布局雙抗ADC AZD9592和放射性核素偶聯(lián)藥物 FPI-2068，為EGFR-TKI耐藥開發(fā)新的解決方案。但埃萬妥單抗( amivantamab、Amivantamab-vmjw、Rybrevant)有自己本身應(yīng)該擔(dān)憂的問題，具體闡述如下。

——埃萬妥單抗介紹——

回溯依托I期臨床試驗，快速被FDA批準(zhǔn)上市的強生的埃萬妥單抗

2021年5月21日，美國FDA首次批準(zhǔn)埃萬妥單抗上市，用于治療鉑類化療治療中或之后疾病進展的攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。

Procedure for generating BsAbs panel and strategy for identification of lead BsAb.?

Epitope of anti-MET arm of amivantamab based on the crystal structure of MET Sema-PSI–Fab complex.

Amivantamab在EGFR外顯子20插入突變的含鉑化療進展后非小細(xì)胞肺癌的CHRYSALIS I期研究的初步結(jié)果

研究目的

• 具有表皮生長因子受體（EGFR）外顯子20插入（Exon20ins）突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），對已經(jīng)獲得適應(yīng)癥批準(zhǔn)的酪氨酸激酶抑制劑具有固有耐藥性。
  

• 埃萬妥單抗是一種雙特異性抗體（EGFR/c-Met雙抗），靶向表皮生長因子受體(EGFR)和間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子(MET)受體。可與每個受體的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，繞過酪氨酸激酶抑制劑結(jié)合位點的耐藥性。

Amivantamab 作用機制

研究方法

• CHRYSALIS是一項I期、開放標(biāo)簽、劑量遞增和劑量擴展研究，納入的患者為EGFR Exon20ins NSCLC患者人群。主要終點是劑量限制毒性和客觀緩解率。

  
  

  
  

  
  

CHRYSALIS研究設(shè)計和埃萬妥單抗治療劑量和時間

• 該文章報告了鉑類化療后進展的EGFR Exon20ins非小細(xì)胞肺癌患者的研究結(jié)果，患者接受推薦的II期劑量1050 mg 埃萬妥單抗（1400 mg，≥80 kg）治療，前4周每周一次，然后從第5周開始每2周一次。

  
  

研究結(jié)果

• 在有效人群（n=81）中，中位年齡為62歲（范圍為42-84歲）；40名患者（49%）是亞洲人，既往治療的中位數(shù)為2（范圍1-7）。

隨時間的腫瘤反應(yīng)和亞組的ORR

有效人群中的腫瘤縮小減少和響應(yīng)率

獨立盲法中心評價的ORR

• ORR為40%（95% CI，29至51），包括三例完全緩解，中位緩解時間為11.1個月（95% CI，6.9至未達到）。中位無進展生存期為8.3個月（95%CI，6.5-10.9）。

  
  

  
  

AEs匯總

• 在安全監(jiān)測人群（n =114）中，最常見的不良事件是98名患者（86%）出現(xiàn)皮疹，75名患者出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)（66%），51名患者出現(xiàn)甲溝炎（45%）。

• 最常見的3-4級不良事件是6名患者出現(xiàn)低鉀血癥（5%），4名患者出現(xiàn)皮疹、肺栓塞、腹瀉和中性粒細(xì)胞減少癥（4%）。分別有13%和4%的患者報告了與治療相關(guān)的劑量減少和停藥。

研究結(jié)論

• 埃萬妥單抗通過其新穎的作用機制，在鉑類化療進展的EGFR Exon20ins突變的NSCLC患者中產(chǎn)生了穩(wěn)健和持久的療效反應(yīng)，安全性可耐受。

——細(xì)節(jié)探究——

劑量爬坡

• 劑量遞增的主要目的是確定最大耐受劑量和推薦的II期劑量（RP2D），而劑量擴大的主要目的則是評估埃萬妥單抗在RP2D時的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。

• 劑量增加和擴大的主要終點分別是劑量限制毒性的發(fā)生率和客觀緩解率（ORR）。次要終點包括反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）、臨床受益率（CBR）、無進展生存期（PFS）和OS。

• 劑量遞增采用常規(guī)的3+3設(shè)計，評估前28天周期中每周（QW）靜脈注射一次的埃萬妥單抗劑量，隨后的周期中每隔一周（Q2W）注射一次。

輸液反應(yīng)

• 鑒于輸液相關(guān)反應(yīng)(IRR)的發(fā)生率較高，也特意查詢了下其說明書的應(yīng)對方案：在IRR的第一個征兆時中斷輸液，根據(jù)嚴(yán)重程度降低輸注速度或停止治療。具體羅列如下：

輸液反應(yīng)?1-2級?

• 如果懷疑IRR，中斷輸注，并監(jiān)測患者直到反應(yīng)癥狀消失

• ?以反應(yīng)發(fā)生時輸液速率的50%恢復(fù)輸液

• 如果30分鐘后沒有其他癥狀，輸液速度可能會加快（見表6）

• 包括皮質(zhì)類固醇和后續(xù)劑量的預(yù)用藥（見表3）

備注：Antihistamine：抗組胺藥；? Diphenhydramine：苯海拉明；Antipyretic：解熱的；Acetaminophen：對乙酰氨基酚；Glucocorticoid：糖皮質(zhì)激素；Dexamethasone：地塞米松；Methylprednisolone ：甲基強的松龍。

輸液反應(yīng) 3級?

• 中斷輸注并給予支持性護理藥物。監(jiān)測患者直到反應(yīng)癥狀消失。

  
  

——總 結(jié)——

雖然整體來看，埃萬妥單抗的輸液反應(yīng)較高，但對于前期應(yīng)用過化療治療進展的攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者，既往是沒有藥物能夠起到療效的。埃萬妥單抗的獲批，提供了治療的可能。同時，也希望ADC賽道能夠在EGFR/c-Met靶點上趟出新的一條路來。

參考文獻

1.?Cancer Discov(2020) 10 (8): 1194–1209.

2. J Clin Oncol.??2021 Oct 20;39(30):3391-3402.

3.?J. Biol. Chem.?(2021) 296 100641