——快 訊——

2023年9月22日，天境生物宣布艾伯維終止CD47抗體的合作協(xié)議，該決定由艾伯維基于此前的項目終止和策略調(diào)整所作出。協(xié)議終止從11月20日起效，天境生物重獲CD47抗體的全球權(quán)益，協(xié)議終止不影響天境生物已經(jīng)獲得的2億美元預(yù)付款+里程碑金額。Lemzoparlimab目前處于三期臨床階段，與阿扎胞苷聯(lián)合一線治療高危MDS。

在如此嚴寒的融資環(huán)境下，攜帶一波三折的CD47潛力產(chǎn)品上市首日沒破發(fā)，對于宜明昂科來說，已經(jīng)實屬難得。2023年9月5日，宜明昂科在港交所主板掛牌上市，發(fā)行價為18.6港元/股，當(dāng)日收盤價為19.52港元/股，首日漲幅4.95%，成交金額為1866萬港元。市值為72.86億港元。

宜明昂科產(chǎn)品管線

招股書顯示，宜明昂科已開發(fā)處于臨床階段的創(chuàng)新CD47靶向分子IMM01，這也是市場關(guān)注的焦點，并在此基礎(chǔ)上進行了雙抗的產(chǎn)品迭代?？芍^是重壓CD47賽道，而近年來，圍繞著CD47靶點失利的消息不絕于耳。

——CD47賽道陰云密布——

2023年8月10日，ALX Oncology（亞力兄）宣布：將終止CD47抑制劑（SIRPα融合蛋白）Evorpacept（ALX-148）兩項臨床研究。

• 聯(lián)合阿扎胞苷治療骨髓增生異常綜合征（MDS）的ASPEN-02研究

• 聯(lián)合阿扎胞苷+維奈克拉治療急性髓系白血?。ˋML）的ASPEN-05研究

為后PD-1時代曾經(jīng)被寄予厚望的CD47靶點再次蒙上陰影。研究終止的原因究竟是安全性還是療效 ，也是外界，包括我本人，最為關(guān)注的一點。

ASPEN-02是一項評估evorpacept聯(lián)合阿扎胞苷治療MDS患者療效與安全性的I/II期研究。ALX Oncology表示，ASPEN-02的初步研究數(shù)據(jù)顯示，雖然耐受性良好，但evorpacept聯(lián)用阿扎胞苷并未顯著優(yōu)于阿扎胞苷單藥的治療效果。此外，基于ASPEN-02的初步結(jié)果結(jié)合分析MDS和AML疾病之間的病理學(xué)聯(lián)系，公司還將終止evorpacept聯(lián)合阿扎胞苷+維奈克拉治療AML的ASPEN-05項目。早在2023年7月21日，吉利德將停止III期?ENHANCE研究，該研究探索Magrolimab（CD47抗體）與Azacitidine（阿扎胞苷）聯(lián)合治療高危MDS的療效。

吉列德官網(wǎng)

具體信息如下：

• 基于計劃中的分析結(jié)果，高危骨髓增生異常綜合癥（MDS）的Phase 3 ENHANCE研究已被終止，原因是研究結(jié)果無效。該研究中的安全數(shù)據(jù)與已知的Magrolimab特性和該患者人群中典型的不良事件一致。吉利德建議停止對MDS患者使用Magrolimab治療。

• Magrolimab臨床開發(fā)計劃涵蓋了十個潛在適應(yīng)癥，包括正在進行的實體腫瘤試驗和兩個關(guān)鍵試驗：ENHANCE-2研究和ENHANCE-3研究。

ENHANCE為Magrolimab首個三期臨床，入組超500例患者，此次終止不影響其他關(guān)鍵臨床的進行，包括AML等。但毫無疑問，正在進行中的一眾研究都蒙上了陰影。

其實，早在2022年1月25日，吉利德宣布部分暫停CD47抗體+阿扎胞苷聯(lián)合治療的所有臨床研究。

停止聯(lián)用的原因是由于研究者發(fā)現(xiàn)在Magrolimab+阿扎胞苷聯(lián)合治療臨床研究的不同試驗組中，研究者報告的可疑的意外嚴重副作用（suspected unexpected serious adverse reactions (SUSARs)?）出現(xiàn)明顯的不平衡，F(xiàn)DA要求該聯(lián)合治療的臨床研究部分暫停。部分暫停期間，Magrolimab+阿扎胞苷聯(lián)合治療的所有臨床停止篩選與入組，已經(jīng)入組的患者可以繼續(xù)接受治療，并嚴密監(jiān)控。

一時之間，將曾經(jīng)有可能是后PD-1時代的潛力明星靶點的CD47賽道再次引起大眾熱議。對于已經(jīng)布局CD47的一眾國內(nèi)企業(yè)，影響有待梳理。印象中自己是有整理過該靶點的行業(yè)進展的。再去回溯下發(fā)表的時間，已經(jīng)是2020年的文章了。

可媲美PD-(L)1 的成藥靶點CD47賽道再引熱議,康方最新數(shù)據(jù)亮眼

魯南制藥申報CD47抗體，加速生物醫(yī)藥布局

足見該靶點研究之審慎。雖然整體Biotech價值在回調(diào)，但毫無疑問，我們正處于做藥的黃金時代，PD-(L)1靶點的成功，使得腫瘤免疫治療進入史無前例的盛況。任何理論上的可成藥的靶點，如CD47、LAG3、OX40、TIGIT，在資本熱潮的助推下，都有大量的Biotech企業(yè)在探索。下面就讓我們先來看看熱門靶點之一CD47目前的研發(fā)狀況及最新數(shù)據(jù)披露。

——CD47介紹——

明星靶點CD47，研發(fā)過程一波三折，也是飽受爭議的一個靶點，因為從理論到實踐是有很大的差距的，在新基藥業(yè)暫停了相關(guān)試驗后，更是讓CD47蒙上了陰影。而隨著龍頭公司Forty Seven被Gilead以49億美金的價格收購，受到的關(guān)注逐漸增多。相繼有吉利德、艾伯維、勃林格殷格翰等大型藥企布局該靶點，賽道逐漸又熱絡(luò)起來。

收購方
研發(fā)方
價格
勃林格殷格翰
Surface Oncology3700萬美元
吉列德
Forty Seven49億美元
艾伯維
天境生物
19.4億美元
輝瑞
Trillium Therapeutics2500萬美元

在?醫(yī)藥界的蘋果，抗病毒藥物研發(fā)一哥吉列德公司的奇跡之路?一文中，對于吉列德公司有過介紹，大手筆收購目前臨床開發(fā)速度最快的CD47龍頭Forty Seven，相信是非?？春眠@賽道。但在搜集和整理資料的過程，越發(fā)覺得，CD47為何如此受爭議。

CD47信息

英文名稱：Cluster of Differentiation 47上市藥物數(shù)量：0中文名稱：分化群47臨床藥物數(shù)量：20靶點別稱：Protein MER6，Integrin-associated protein，Antigenic surface determinant protein OA3，Leukocyte surface antigen CD47，CD47，MER6，CD_antigen: CD47最高研發(fā)階段：臨床三期

CD47信號路徑

資料來源：Forty Seven公開資料

腫瘤細胞上高表達的CD47，能夠向巨噬細胞傳遞“別吃我”信號（與巨噬細胞表面的SIRPα結(jié)合），并戰(zhàn)勝腫瘤細胞上表達的“吃我”信號（如鈣網(wǎng)織蛋白等），從而屏蔽巨噬細胞的吞噬功能。那么，如果利用單抗等來阻斷CD47/SIRPα信號通路，就可以恢復(fù)巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬，這當(dāng)然是一種理想的狀態(tài)。但一旦可行，就可以具備廣譜的抗癌能力。所以這賽道，具備超強的吸引力。

CD47在腫瘤發(fā)展和維持紅細胞平衡中扮演的作用

但是CD47靶點成藥最不可回避的問題就是安全性問題，CD47也參與維持體內(nèi)紅細胞的平衡：CD47在體內(nèi)的紅細胞表面也會表達，在衰老紅細胞表面，CD47表達量下調(diào)或發(fā)生構(gòu)象改變，“別吃我”信號降低，同時磷脂酰絲氨酸等“吃我”信號的表達提升，促進巨噬細胞對衰老紅細胞的吞噬。CD47治療藥物殺傷腫瘤細胞的同時，會不可避免的誤傷紅細胞。

——成藥理論缺陷——

在終止的幾項試驗結(jié)果，也驗證了這一點。貧血、血小板減少癥等已經(jīng)成為部分在研CD47待選物的攔路虎。因此，CD47藥物開發(fā)的核心，就是如何在保護紅細胞的同時，最大程度地殺傷腫瘤細胞， 也是我為何對于當(dāng)下所謂的三抗和四抗等產(chǎn)品的持疑。人體免疫系統(tǒng)是非常精密的系統(tǒng)，觸發(fā)的靶點越少，引起的副反應(yīng)才會更低，才更具有成藥的可能。

?CD47靶向藥物的4種抗腫瘤機制

作用機理主要包括上圖4個方面。其中，最為核心的兩種作用機制是：阻斷CD47/SIRPα“別吃我“信號誘發(fā)的巨噬細胞吞噬作用、或是由單克隆抗體Fc端引起的傳統(tǒng)效應(yīng)功能，如ADCC（抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用）和CDC作用（補體依賴的細胞毒性作用）。

兩種機制也是一把雙刃劍，這兩種效應(yīng)中，如果Fc端引起ADCC和CDC作用過強，那么必然會大量殺傷紅細胞，造成嚴重的毒性問題。但相反，若完全摒棄Fc端介導(dǎo)的效應(yīng)，只依賴CD47/SIRPα信號通路本身發(fā)揮的生物學(xué)功能，則并不足以激活顯著的抗腫瘤應(yīng)答。這種進退維谷的處境，讓CD47藥物的開發(fā)從一開始便陷入僵局。

以Celgene、Forty Seven、Arch Oncology、Surface Oncology為代表的主流做法是，開發(fā)Fc端為IgG4型的CD47抗體，而不是能夠引發(fā)強烈ADCC和CDC效應(yīng)的IgG1型抗體。這樣的策略將降低對紅細胞、血小板的影響，但已有大量數(shù)據(jù)證明用IgG4替代IgG1將大幅削弱CD47單抗對于腫瘤細胞的殺傷能力。

安全性是提高了，但藥效降低，也是可以預(yù)見的事實。所以，在臨床試驗方案策略制定時，CD47單抗與其他藥物的聯(lián)用，就成為主流方案。特別是聯(lián)用本身需要巨噬細胞和自然殺傷細胞吞噬作用、依賴ADCC效應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤效果的靶向藥。或是能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的PD-1/PD-L1抑制劑。我們自然會想到，基于CD47的雙特異性抗體也自然是另一個可能的研發(fā)方向。

第二種解決方案是降低CD47藥物對紅細胞的結(jié)合能力，從而避免對紅細胞的殺傷，Trillium采用的就是這種策略。Trillium的產(chǎn)品TTI-621是SIRP 蛋白與抗體Fc端組成的融合蛋白，對紅細胞只有微弱的結(jié)合能力（可能與紅細胞膜上CD47的構(gòu)象改變有關(guān)），因此可以使用殺傷作用更強的IgG1型Fc端。但TTI-621仍然能夠與人血小板和白細胞結(jié)合，因此仍有可能導(dǎo)致血小板減少癥或白細胞減少癥。

另外，提高安全性的方式就是通過“小劑量誘導(dǎo)+有效劑量維持”的給藥方案，對于貧血副作用降低起到了一定的效果。

國內(nèi)布局CD47的企業(yè)不少，天境生物、信達生物、宜明昂科、康方生物都有參與。

以自己跟蹤過的康方生物的CD47的人源化單抗（AK117，IgG4?亞型）為例，看下具體國內(nèi)Biotech企業(yè)在該靶點的工程化改造技術(shù)和相應(yīng)的安全性數(shù)據(jù)。

在第35屆腫瘤免疫治療學(xué)會年會（SITC 2020）上，康方生物（9926.HK）以壁報的形式展示公司自主研發(fā)的下一代靶向CD47的人源化單抗（AK117）的首次人體臨床研究進展，標題為《一項評估下一代抗CD47單抗（AK117）用于治療復(fù)發(fā)/難治性的晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤或淋巴瘤患者的安全性、藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性的I期臨床研究》。

AK117正在澳洲開展晚期實體瘤和淋巴瘤患者的劑量遞增臨床試驗，目前20mg/kg QW隊列的受試者給藥正在籌備中。AK117的研究顯示：

• AK117在已完成的0.3mg/kg，1mg/kg和3mg/kg以及正在進行的10mg/kg QW隊列的受試者中，均未發(fā)生藥物相關(guān)的貧血癥狀，無與治療相關(guān)的3級或以上不良事件，因此無需使用預(yù)激劑量（priming dose）；

• 各隊列受試者對藥物耐受性良好，無劑量限制性毒性(DLT)事件發(fā)生；

• 受試者外周血T細胞的CD47的受體占有率在3mg/kg QW隊列達到并維持100%的水平；

在臨床前研究中，AK117在保有良好的抗原結(jié)合活性、促吞噬活性及抗腫瘤的藥理學(xué)活性的同時，展示出了區(qū)別于其它抗CD47抗體藥物的差異化特征：

• AK117不引起紅細胞聚集；

• AK117介導(dǎo)巨噬細胞對紅細胞吞噬的活性顯著弱于對腫瘤細胞的吞噬；

• 相較于其他CD47抗體所表現(xiàn)出的明顯貧血癥狀，AK117在食蟹猴中僅出現(xiàn)輕微的紅細胞變化，并且未觀察到對血小板的毒性作用。

2021年7月，AK117完成澳洲I期劑量爬坡試驗，AK117在各個劑量爬坡隊列受試者（0.3mg/kg - 45mg/kg QW）中均未發(fā)生DLT（劑量限制性毒性）和未出現(xiàn)有臨床意義的貧血，各隊列受試者對藥物耐受性良好，無需使用低劑量預(yù)激給藥。獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，開展聯(lián)合阿扎胞苷治療急性髓系白血病（AML）的Ib/II期臨床研究。

招股書披露，IMM01作為中國首個進入臨床階段的STRPa-Fc融合蛋白，正被開發(fā)用于與其他藥物聯(lián)合治療多種血癌和實體瘤。

2022年6月宜明昂科正式啟動IMM01與阿扎胞苷聯(lián)用的二期對列擴展試驗，結(jié)合一期二期臨床試驗的初步數(shù)據(jù)，由于其雙重控制及良好的安全性，IMM01很有可能成為與阿扎胞苷的聯(lián)用對象，在不加劇血液毒性的前提下產(chǎn)生協(xié)同腫瘤殺傷作用。公開資料顯示，宜明昂科擬于2024年第一季度在中國開展關(guān)鍵性臨床試驗。

還有三個基于CD47的雙特異性分子IMM0306 (CD47×CD20)、IMM2902 (CD47×HER2)及IMM2520(CD47×PD-L1)，前兩個均為已針對各自靶點進入臨床試驗的全球首創(chuàng)雙特異性分子。

理論到實踐，真的有很長的路要走，中間的摸索過程，崎嶇宛轉(zhuǎn)。CD47這個準成藥靶點，需要更多精巧的設(shè)計摸索，特別期待CD47靶點，能夠通過解決毒副作用，即使減損療效，也能通過聯(lián)用和雙抗等技術(shù)迭代實現(xiàn)成藥的可能。