神經(jīng)科學(xué)中最吸引人的問題之一是圍繞著大腦高效、持久地捕獲和存儲信息的能力。它必須處理來自感覺器官的連續(xù)輸入，同時編碼可以持續(xù)一生的記憶。是什么細胞、亞細胞和網(wǎng)絡(luò)水平的機制構(gòu)成了這種長期信息存儲能力的基礎(chǔ)？此外，不同類型的GABA能中間神經(jīng)元對這一過程有什么貢獻？

近日，柏林自由大學(xué)、柏林洪堡大學(xué)和柏林健康研究所神經(jīng)科學(xué)研究中心的成員在Neuron發(fā)表重要綜述，綜述主要探討三個方面：（1）海馬中間神經(jīng)元類型及其連接的描述，（2）中間神經(jīng)元的可塑性，以及（3）中間神經(jīng)元在記憶相關(guān)節(jié)律中的活動模式，包括長程中間神經(jīng)元和去抑制的作用。作者探索了這三種元素如何共同造就抑制性回路的顯著多樣性，從而塑造了海馬體中記憶的處理。

1、中間神經(jīng)元類型與微環(huán)路

1.1 “經(jīng)典”的中間神經(jīng)元分類

皮層回路的一個典型差異在于大多數(shù)（80%-90%）興奮性谷氨酸能錐體細胞（PC）和少數(shù)抑制性GABA能中間神經(jīng)元之間。數(shù)十年來對嚙齒動物海馬CA1區(qū)中間神經(jīng)元的研究，包括對麻醉和清醒動物的記錄，產(chǎn)生了29種不同的類型[Fig.1]，其中許多在體內(nèi)具有不同的作用。

Figure 1 海馬中間神經(jīng)元多樣性

1.2 長程投射中間神經(jīng)元

盡管GABA能細胞主要被認為是局部靶向的中間神經(jīng)元，但也有一組不同的遠程投射（LRP）中間神經(jīng)元。在海馬體中，已經(jīng)描述了三種主要的投射模式，它們可能與不同的功能作用相關(guān)。第一組是CA1中的海馬后投射（retrohippocampal-projecting）中間神經(jīng)元，其特征是局限于內(nèi)嗅皮層（EC）和海馬下托復(fù)合體內(nèi)（通常被稱為“海馬后”的區(qū)域）。第二組LRP中間神經(jīng)元是背向投射（back-projecting）的中間神經(jīng)元，投射“背向”CA3和齒狀回（DG）的大部分上游區(qū)域。海馬外投射（Extrahippocampally-projecting）的中間神經(jīng)元構(gòu)成第三組LRP中間神經(jīng)元。該組包括投射到一個或多個海馬外區(qū)域的SOM細胞群，包括同側(cè)內(nèi)側(cè)隔區(qū)（MS）、內(nèi)側(cè)EC（MEC）、紋狀體和對側(cè)DG。

1.3 連接和微環(huán)路

每種中間神經(jīng)元類型的作用不僅由其表達譜、形態(tài)和固有電學(xué)性質(zhì)決定，還由其連接性決定。在結(jié)構(gòu)方面，一系列研究揭示了CA1錐體神經(jīng)元和11種顯著的中間神經(jīng)元類型之間的連接：CA1 PC（錐體細胞）接收大約1120個抑制性突觸，包括來自常春藤細胞（ivy cell）的大約420個；來自PV BC（籃狀細胞）的180個；140個來自NGFCs（神經(jīng)膠質(zhì)細胞）；BiCs（雙層細胞）和CCK-BC各自貢獻約100個突觸；O-LM（oriens lacunosum分子）細胞約80個；以及AAC（吊燈細胞）的30個。

2、海馬中間神經(jīng)元突觸傳遞的可塑性和內(nèi)在興奮性

2.1 PC至IN的突觸可塑性

海馬中間神經(jīng)元的可塑性不如海馬PCs的可塑性研究得充分，直到最近才開始被闡明。到目前為止，研究得最好的海馬中間神經(jīng)元突觸可塑性形式是PC在中間神經(jīng)元上形成的谷氨酸能突觸的可塑性（PC到IN突觸可塑性）[Fig.2]。

Figure 2 PC-IN的突觸可塑性

2.2 IN至PC的突觸可塑性

重要的是，在PC上的GABA能突觸也有可塑性的記錄。這種IN到PC的突觸可塑性，也稱為突觸前抑制可塑性[Fig.3]，涉及突觸后GABA受體或GABA釋放量的變化，并可能導(dǎo)致LTP或LTD。

Figure 3 IN-PC的突觸可塑性

2.3 內(nèi)在興奮性

此外，除了突觸可塑性外，介導(dǎo)傳入信號（如鉀通道）整合的電壓依賴性的電導(dǎo)特性變化也會引起神經(jīng)元興奮性的變化。這種內(nèi)在興奮性（IE）的可塑性可以是輸入或細胞特異性的，最近僅在少數(shù)中間神經(jīng)元類型中進行了描述[Fig.4]。

Figure 4 海馬中間神經(jīng)元的內(nèi)在興奮性實例

3、海馬中間神經(jīng)元在節(jié)律和SWRs中的活動模式

在海馬體中，主要的電記錄特征因動物的行為背景而異：θ振蕩（4–10 Hz）出現(xiàn)在運動行為和快速眼動睡眠期間。相反，在非活動清醒和慢波睡眠期間，漣漪（ripples）和SWR（120–250 Hz）占主導(dǎo)地位。θ振蕩活動與海馬中的學(xué)習(xí)和記憶編碼有關(guān)，而SWR相關(guān)活動與海馬鞏固和回憶θ振蕩期間存儲的記憶的能力有關(guān)。

3.1 局部中間神經(jīng)元的放電模式

局部回路中間神經(jīng)元在海馬（主要是CA1區(qū)）的節(jié)律生成中的發(fā)揮重要作用[Fig.5]。此外，對特定中間神經(jīng)元亞類的靶向操作已經(jīng)證明了這些細胞在調(diào)節(jié)海馬節(jié)律的基本特性（如振蕩頻率和功率）方面的重要性。值得注意的是，PV細胞在海馬體中產(chǎn)生振蕩的特定作用已經(jīng)被證明：PV中間神經(jīng)元中NMDA受體的亞基GluN1的靶向缺失降低了θ振蕩在運動和快速眼動睡眠中的功率，并損害了工作和空間記憶任務(wù)中的記憶表現(xiàn)。

Figure 5 θ和ripple振蕩過程中CA1局部中間神經(jīng)元的活性

3.2 LRP中間神經(jīng)元的放電模式

由于記憶的形成涉及海馬和其他皮層區(qū)域之間的信息傳遞，最近描述的LRP中間神經(jīng)元參與海馬節(jié)律尤其令人感興趣。本文中，作者總結(jié)了三個主要組中的LRP的發(fā)現(xiàn)[Fig.6]。

Figure 6 θ和ripple振蕩過程中CA1長程投射中間神經(jīng)元的活性

總結(jié)展望：

盡管與興奮性細胞相比，中間神經(jīng)元的數(shù)量相對較低，但它們無疑是正常大腦功能的主要決定因素。作者討論了許多局部和遠程投射的海馬中間神經(jīng)元亞型在分子、解剖學(xué)、電生理和連接圖譜方面的已知差異，并指出了當(dāng)前的知識空白。

盡管在過去的幾十年里取得了很大的進展，但目前仍然缺乏對單個神經(jīng)元特征以及眾多海馬中間神經(jīng)元在環(huán)路和行為水平上的功能作用的完整理解。隨著越來越精細的方法進行更全面的細胞表征，將為中間神經(jīng)元提供更加完整的概述。

另外，文章中還提出了若干研究視角，包括：

1、不同類型的海馬中間神經(jīng)元對記憶功能的貢獻是什么？

2、局部中間神經(jīng)元和長程中間神經(jīng)元的連接基礎(chǔ)：它們?nèi)绾螢橛洃浾袷幏?wù)？

3、去抑制在海馬SWRs中的可能作用？

4、如何通過抑制性長程投射進行海馬外記憶交流？

5、海馬中間神經(jīng)元的可塑性誘導(dǎo)與其在控制環(huán)路動力學(xué)和記憶相關(guān)節(jié)律中的作用之間是否存在聯(lián)系？

參考文獻

Tzilivaki, Alexandra et al. “Hippocampal GABAergic interneurons and memory.” Neuron, S0896-6273(23)00475-0. 14 Jul. 2023, doi:10.1016/j.neuron.2023.06.016

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）






標(biāo)簽：腦科學(xué)