ChatGPT尤其是GPT-4的問世是生成式人工智能應(yīng)用的突破，而生成式AI驅(qū)動藥物研發(fā)也有很長的實踐。英矽智能（Insilico Medicine）是全球率先將生成式AI應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的公司，已經(jīng)成功賦能多款抗腫瘤候選藥物的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計，部分最新成果在4月14日-19日舉辦的美國癌癥研究協(xié)會年會（AACR）上發(fā)布。

前不久，英矽智能宣布通過多模態(tài)生成式強化學(xué)習(xí)平臺Chemistry42基于結(jié)構(gòu)生成化學(xué)分子的藥物設(shè)計方法，成功發(fā)現(xiàn)了一款有效的、具有選擇性的、口服CDK8抑制劑，有潛力用于癌癥的治療。

近日，「明亮公司」對話了英矽智能創(chuàng)始人兼CEO Alex Zhavoronkov博士，討論了ChatGPT能否為生物制藥行業(yè)帶來變革，以及生成式AI在新藥研發(fā)中的成果及前景。

Alex Zhavoronkov（來源：受訪人提供）

2016年英矽智能發(fā)表了第一篇將生成式人工智能應(yīng)用于藥物化學(xué)領(lǐng)域的研究論文，此后，在早期論文的基礎(chǔ)上，英矽智能構(gòu)建了人工智能藥物研發(fā)平臺Pharma.AI，其下的3款引擎都在一定程度上使用了生成式AI。英矽智能的算法核心也從生成對抗網(wǎng)絡(luò)（GANs）起步，后又加入了強化學(xué)習(xí)、Transformers機制和預(yù)訓(xùn)練模型等現(xiàn)代機器學(xué)習(xí)算法。

Alex表示，谷歌是Transformer領(lǐng)域真正的先驅(qū)者，2017年在神經(jīng)信息處理系統(tǒng)會議（NIPS，后改名NeurIPS）上，谷歌團隊發(fā)表了論文“Attention is all you need”提出了Transformer的概念。

到2023年1月，這篇論文被引用超過6.2萬次，成為人工智能領(lǐng)域被引用次數(shù)最多的論文之一。另外，像GPT-4這樣的多模態(tài)Transformer也不是新事物。它們最初由DeepMind開創(chuàng)，第一批論文大約在9個月前發(fā)表。最近，谷歌也發(fā)布了名為PALM-E的高度多模態(tài)轉(zhuǎn)化器，它比GPT-4更小，但包含了更多的數(shù)據(jù)模態(tài)。

更有效利用數(shù)據(jù)和算法

英矽智能的Chemistry42平臺建立在多年對大型生物、化學(xué)和文本數(shù)據(jù)集建模和訓(xùn)練的基礎(chǔ)上，包括42個生成式AI模型和超過500個用于評分的預(yù)測模型，幫助研究人員通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（SBDD）和基于配體的藥物設(shè)計（LBDD）思路，利用尖端深度學(xué)習(xí)技術(shù)從頭開始生成具有所需特性的分子。

Alex介紹，這42種生成式AI模型包含了GANs、大語言模型等多種可生成虛擬分子結(jié)構(gòu)的算法；而評分預(yù)測模型可以判斷每種模型所生成的候選分子是否達到所需特性，包括分子能否合成、分子結(jié)構(gòu)是否穩(wěn)定、有沒有靶點選擇性等。他表示：“我們還有過濾模型對未達標(biāo)的分子結(jié)構(gòu)對應(yīng)的生成算法進行懲罰，反之則進行獎勵，以過濾掉不準(zhǔn)確的分子。這與ChatGPT的強化學(xué)習(xí)（RLHF）模型是一樣的道理，ChatGPT使用了預(yù)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，而我們訓(xùn)練時使用的是實時數(shù)據(jù)?！?/p>

英矽智能已將基于大型語言模型最新進展的高級AI聊天工具ChatGPT集成到它的 PandaOmics平臺中，PandaOmics是擁有21種算法的靶點識別平臺。新功能「ChatPandaGPT」使研究人員能夠與平臺進行自然語言對話，并有效地導(dǎo)航和分析大型數(shù)據(jù)集，以更有效的方式促進潛在治療靶點和生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)。

新藥研發(fā)需專業(yè)數(shù)據(jù)和反饋，ChatGPT準(zhǔn)確度受限

雖然Chat-4在消費者場景中已經(jīng)是現(xiàn)象級產(chǎn)品，但Alex表示，以ChatGPT系列為代表的這些生成式AI模型對制藥業(yè)來說并不成熟，既不能用于靶點發(fā)現(xiàn)，也不能用于分子生成，更不能用于臨床試驗預(yù)測。如果要真正做到為新藥研發(fā)提供幫助，這些模型需要在專門的生物和化學(xué)數(shù)據(jù)上進行訓(xùn)練，然后由專業(yè)的科學(xué)家對他們的訓(xùn)練結(jié)果提供反饋，而不僅僅是由OpenAI通過對公眾開放收集反饋這樣易于達成。

ChatGPT之所以更適用于消費者場景，是因為它會優(yōu)先考慮用戶體驗，比如在幾秒鐘內(nèi)就能響應(yīng)。但藥物研發(fā)領(lǐng)域的產(chǎn)品優(yōu)先考慮的是準(zhǔn)確性而不是用戶體驗。Alex表示，AI藥物研發(fā)平臺分析處理生物數(shù)據(jù)并獲得潛在靶點可能需要幾分鐘，針對特定蛋白生成新穎分子的時間可能是幾小時到數(shù)十個小時。

其次，ChatGPT也非常善于處理自然語言。拼寫、語法、甚至風(fēng)格都接近完美，而且它非常友好地避免了攻擊性或爭議性的話題，這應(yīng)該是OpenAI通過雇傭大量的AI訓(xùn)練師和慕名而來的大量“野生”AI訓(xùn)練師共同訓(xùn)練而實現(xiàn)的。這個過程可以簡單的理解為從人類反饋中強化學(xué)習(xí)（RLHF），這也是OpenAI是如何使這個系統(tǒng)對人類如此友好的秘訣所在。

Alex認(rèn)為：“當(dāng)涉及到醫(yī)療健康領(lǐng)域時，考慮到對準(zhǔn)確率和對專業(yè)知識的需求，無論是消費領(lǐng)域還是專業(yè)領(lǐng)域，我將完全避免在這些領(lǐng)域使用它。而且目前，即使ChatGPT提供的參考資料通常也是錯誤的。這或許是因為維基百科在ChatGPT訓(xùn)練中發(fā)揮了非常大的作用。維基百科有大量的人為偏見。即使涉及到科學(xué)，維基百科也常存在偏見，并不總是包含所有的關(guān)鍵論文參考文獻。”

他表示，我們也不應(yīng)該信任ChatGPT所參與填寫的一些報告。雖然在美國，一些醫(yī)生已經(jīng)用ChatGPT處理保險索賠等信息。這些不準(zhǔn)確的信息不應(yīng)在未來被用于訓(xùn)練專門的系統(tǒng)，“說到這里，我更期待在生物醫(yī)學(xué)和醫(yī)療健康領(lǐng)域出現(xiàn)類似ChatGPT的專門系統(tǒng)。這將需要從Nature、Elsevier等主要出版集團獲取生物醫(yī)學(xué)文獻的全文。另外，ChatGPT也給了我另一層啟發(fā)，英矽智能在過去10年里設(shè)法建立的大規(guī)模專業(yè)數(shù)據(jù)庫也比我想象的要有價值得多。當(dāng)然我們也使用了專家級的數(shù)據(jù)清洗團隊和AI訓(xùn)練師來訓(xùn)練，使我們的平臺和算法組合更精確。同時，我們的平臺還經(jīng)過了專家使用者的驗證和反饋?！?/p>

全球化AI制藥企業(yè)的真正優(yōu)勢

Alex還表示：“在基于外部數(shù)據(jù)訓(xùn)練時，我們需要的并不是合作方的數(shù)據(jù)，而是數(shù)據(jù)訓(xùn)練后的反饋。根據(jù)反饋結(jié)果的篩選，一些實驗就沒必要做了，節(jié)省了大量的研發(fā)支出?！?/p>

他進一步指出：“這一點也使全球化布局的AI制藥企業(yè)有更多競爭優(yōu)勢。相對而言，海外的公司或跨國藥企對于AI制藥的認(rèn)可度和信任度更高，這使得海外或全球化的AI制藥公司更易達成合作。另外，考慮到不確定的國際關(guān)系，全球客戶與中國的AI制藥/AI+CRO公司合作時可能有所擔(dān)憂。雖然他們可以在國內(nèi)進行訓(xùn)練，但他們在獲得藥物研發(fā)專家驗證和反饋方面可能會受到影響?！彼硎荆骸?strong>英矽是一家全球化的企業(yè)，我們的合作伙伴能放心地使用我們的軟件平臺，他們能夠規(guī)避風(fēng)險，而我們也不會獲取他們的數(shù)據(jù)?！?/p>

Alex總結(jié)，現(xiàn)在面臨的真正問題是，我們可能知道所有人類生物學(xué)、化學(xué)和物理學(xué)的0.1%，而對于如何改變它我們更是一無所知，即使有生成式AI的重大進展，也不可能從0.1%產(chǎn)生100%的知識。

生成式AI可能在某種程度上幫助我們發(fā)現(xiàn)靶點、生成分子，甚至從無到有產(chǎn)生一些新穎的想法，但在很長一段時間內(nèi)，它不會取代實驗，“這就是為什么，我們在蘇州的BioBAY建立了世界上最大的全自動化生物目標(biāo)發(fā)現(xiàn)實驗室之一。這些實驗室是專門為使用生成式AI而設(shè)計的，也將為生成式AI提供了生物數(shù)據(jù)?！?/p>

2022年底，英矽智能第六代AI控制的全自動化機器人實驗室已在蘇州啟動。在實驗室中，經(jīng)過英矽訓(xùn)練和驗證的AI大腦可高效提出靶點假設(shè)、設(shè)計自動化實驗和工作流程，并基于實驗結(jié)果反饋理想靶點。

另外，英矽智能已經(jīng)建立了基于生物學(xué)（基因組學(xué)）數(shù)據(jù)的多模態(tài)Transformer，日后還將以論文發(fā)表新的研究結(jié)果。

作者：羅賓

出品：明亮公司