據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心稱，被忽視的熱帶病(NTDs)是一種寄生蟲(chóng)和細(xì)菌疾病的集合，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重疾病(和許多死亡)，影響全球超過(guò)10億人。這些疾病對(duì)發(fā)展中國(guó)家的影響不成比例，給世界上一些最貧窮和最邊緣化的人帶來(lái)了重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。合作制藥成立于2015年，專注于NTD和罕見(jiàn)疾病。他們的專業(yè)化學(xué)家、生物學(xué)家和計(jì)算科學(xué)家團(tuán)隊(duì)采用了“計(jì)算機(jī)優(yōu)先”的方法，應(yīng)用各種機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)來(lái)識(shí)別新的和重新利用的治療方法。迄今為止，他們已經(jīng)從FDA獲得了三種孤兒藥的任命，并不斷努力為那些最需要它們的人提供安全有效的治療。

挑戰(zhàn):

更快、更經(jīng)濟(jì)高效地識(shí)別 NTD 的新型和重新用途的治療候選藥物

解決方案:

BIOVIA Discovery Studio 用于以化學(xué)為重點(diǎn)的機(jī)器學(xué)習(xí)

結(jié)果:

??? ?開(kāi)發(fā)了可重復(fù)的方法來(lái)識(shí)別 NTD 的新候選治療藥物

??? 通過(guò)體外和體內(nèi)研究，針對(duì)埃博拉病毒和恰加斯病產(chǎn)生了<1μM 的活性物質(zhì)

??? 作為潛在的抗埃博拉治療藥物，替洛隆和咯萘啶獲得了孤兒藥資格認(rèn)定——還提交了用于治療埃博拉的奎納克林和用于治療恰加斯病毒的吡萘啶

??? 目前擁有7人核心團(tuán)隊(duì)，擁有15個(gè)疾病領(lǐng)域的藥物研發(fā)管線

挑戰(zhàn)：簡(jiǎn)化先導(dǎo)識(shí)別

盡管迫切需要治療方法，但開(kāi)發(fā)治療方法所面臨的經(jīng)濟(jì)和科學(xué)挑戰(zhàn)給開(kāi)發(fā)有效治療 NTD 的方法帶來(lái)了重大障礙。 在許多情況下，衛(wèi)生組織依靠預(yù)防措施來(lái)減緩疾病的傳播。 雖然這在一定程度上有所幫助，但對(duì)于許多被忽視的熱帶疾病來(lái)說(shuō)，一旦感染開(kāi)始，通常無(wú)能為力。 2014 年和 2019 年非洲爆發(fā)的埃博拉疫情等疫情凸顯了增加候選治療藥物的必要性。 然而，NTD 涉及的病原體的多樣性、其生命周期的相對(duì)復(fù)雜性以及實(shí)驗(yàn)室中的易處理性較差，導(dǎo)致缺乏潛在的治療靶點(diǎn)和候選藥物。 因此，解決被忽視的熱帶病需要采取替代方法。近年來(lái)，制藥行業(yè)逐漸轉(zhuǎn)向基于靶點(diǎn)的高通量篩選，以鑒定先導(dǎo)候選藥物，因?yàn)樗鼈兿鄬?duì)于全細(xì)胞表型檢測(cè)具有成本和可擴(kuò)展性優(yōu)勢(shì)。 然而，對(duì)于許多 NTD 來(lái)說(shuō)，基于靶標(biāo)的篩選可能無(wú)效，因?yàn)閷?duì)其代謝途徑的表征和基因組注釋的不良往往產(chǎn)生很少（如果有的話）的活性治療靶點(diǎn)。 因此，大多數(shù) NTD 先導(dǎo)物鑒定都集中在表型測(cè)定上，雖然已經(jīng)針對(duì)其中幾種疾?。ㄔ诒纠袨榘２├《竞颓〖铀共。y(cè)試了數(shù)千種化合物，但這僅探索了其中的一小部分。 這些和許多其他 NTD 的潛在治療空間。

解決方案：BIOVIA DISCOVERY STUDIO 支持的機(jī)器學(xué)習(xí)

Collaborations?Pharma解決這一問(wèn)題的方法側(cè)重于重新利用現(xiàn)有的埃博拉病毒和南美錐蟲(chóng)病的高通量篩選(HTS)數(shù)據(jù)，以創(chuàng)建機(jī)器學(xué)習(xí)模型，篩選潛在活性化合物的文庫(kù)，特別是之前被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于其他疾病的化合物。BIOVIA Discovery Studio建模和仿真軟件還支持以化學(xué)為重點(diǎn)的機(jī)器學(xué)習(xí)，為各種方法的訓(xùn)練和測(cè)試提供了一個(gè)環(huán)境，包括貝葉斯、遺傳函數(shù)近似、RP森林和RP單樹(shù)。在第三方應(yīng)用程序(如R)中開(kāi)發(fā)的進(jìn)一步模型，在這種情況下支持向量機(jī)，也通過(guò)BIOVIA Pipeline Pilot集成到該工作流中。這些模型試圖在HTS數(shù)據(jù)中確定與高活性和非活性化合物相關(guān)的官能團(tuán)。他們利用了多種化學(xué)描述符，如最大直徑-ter6(FCFP_6)的分子功能類指紋圖譜、AlogP和分子分?jǐn)?shù)極性表面積。Discovery Studio允許協(xié)作制藥團(tuán)隊(duì)使用5倍交叉驗(yàn)證等技術(shù)評(píng)估這些模型的特異性和穩(wěn)定性，確保對(duì)其結(jié)果的更大信任。一旦訓(xùn)練過(guò)的模型可以接受地執(zhí)行，團(tuán)隊(duì)就可以應(yīng)用這些模型來(lái)篩選新的復(fù)合庫(kù)。該模型提出的針對(duì)每種疾病的主要化合物與Discovery Studio中發(fā)表的藥效團(tuán)進(jìn)行了比較，最大限度地提高了團(tuán)隊(duì)的信心，即那些候選人在各種體外和體內(nèi)研究中進(jìn)行物理測(cè)試將最有可能成功。

結(jié)果：一種可重復(fù)的計(jì)算機(jī)先導(dǎo)識(shí)別方法

由于在Discovery Studio創(chuàng)建的模型，Collaborations?Pharma能夠識(shí)別一組分子，并將其用于體外和體內(nèi)小鼠研究。這些新的候選藥物來(lái)自美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用的化合物文庫(kù)，對(duì)埃博拉和恰加斯病的效力均達(dá)到亞微摩爾EC50水平。這些結(jié)果經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)驗(yàn)證，并與兩種疾病的已知活性相比較，表明該模型可以有效地預(yù)測(cè)潛在的候選治療方法。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，協(xié)作制藥團(tuán)隊(duì)提交了兩種候選藥物的孤兒藥指定，并獲得了批準(zhǔn)，這兩種候選藥物是在埃博拉模型中發(fā)現(xiàn)的，即替洛隆和吡咯萘啶。這一認(rèn)定有助于加速這些化合物的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，為那些患有這種疾病的人提供急需的援助，并有可能最大限度地減少未來(lái)爆發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。在編寫(xiě)本報(bào)告時(shí)，正在審查進(jìn)一步提交的用于治療埃博拉和用于治療恰加斯病的阿奎寧和吡啶。因此，協(xié)作制藥團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種強(qiáng)制和可重復(fù)的方法，用于在計(jì)算機(jī)上識(shí)別用于治療被忽視熱帶病和其他疾病的新藥物化合物。迄今為止，他們擁有一個(gè)由7人組成的核心團(tuán)隊(duì)，為15個(gè)疾病領(lǐng)域提供藥物管道，展示了他們“在計(jì)算機(jī)上優(yōu)先”的藥物設(shè)計(jì)方法的力量。

“Discovery Studio提供了以化學(xué)為重點(diǎn)的機(jī)器學(xué)習(xí)所需的技術(shù)深度。它為確定被忽視熱帶病和許多其他疾病的新候選疾病的可擴(kuò)展解決方案奠定了基礎(chǔ)。這反過(guò)來(lái)又使我們能夠從美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院獲得撥款，以支持我們的學(xué)術(shù)合作者的這些項(xiàng)目。”

---Sean Ekins, PhD, DSc, Chief Executive?Officer, Collaborations Pharma