summary

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）仍然是最致命的癌癥之一。經(jīng)過多年努力，目前，已經(jīng)在很大程度上確定了驅(qū)動PDAC發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展的主要遺傳因素。胰腺癌的主要特征是復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境。在這篇綜述中，研究者強(qiáng)調(diào)了推動人類理解這些過程的基礎(chǔ)研究。進(jìn)一步討論了最近的技術(shù)進(jìn)步，這些進(jìn)步促進(jìn)了對PDAC復(fù)雜性更深層次的理解。研究者認(rèn)為，這些研究成果的臨床轉(zhuǎn)化將提高這種頑固性疾病目前令人沮喪的生存率。

介紹

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）已超過乳腺癌，成為美國第三大癌癥相關(guān)死亡原因。更令人擔(dān)憂的是，預(yù)計(jì)PDAC將在2040年之前超越結(jié)直腸癌，僅排在肺癌之后，成為癌癥相關(guān)的主要死亡原因。導(dǎo)致PDAC死亡率高的原因有很多，主要是缺乏診斷胰腺癌的技術(shù)，往往診斷時(shí)患者已經(jīng)處于進(jìn)展晚期（通常是在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后）。此外，除了少數(shù)（10%-15%）歸因于種系突變或已知風(fēng)險(xiǎn)因素的病例外（如粘液性囊性病變和慢性胰腺炎），對大多數(shù)患者來說，沒有單一的可歸因的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步使診斷復(fù)雜化的是，局限性疾病在很大程度上是無癥狀的或伴有不明確的癥狀，早期腫瘤的診斷生物標(biāo)志物很少，胰腺的解剖位置難以獲得，進(jìn)一步妨礙了胰腺癌的篩查。在包括肥胖和預(yù)期壽命延長在內(nèi)的多種因素的共同推動下，胰腺癌發(fā)病率穩(wěn)步上升，迫切需要、新的治療策略，以使大多數(shù)胰腺癌患者受益。由于大多數(shù)患者表現(xiàn)為晚期、不可切除的疾病狀態(tài)，因此，只有大約12%的胰腺癌患者能夠存活5年以上。

PDAC的治療策略

化療和手術(shù)是PDAC的主要治療選擇。然而，只有15%-20%的患者有資格接受手術(shù)。大多數(shù)PDAC患者在診斷時(shí)表現(xiàn)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀態(tài)，已經(jīng)失去了手術(shù)切除的機(jī)會。其次，由于胰腺接近臨界血管系統(tǒng)，即使沒有臨床證據(jù)表明胰腺腫瘤外擴(kuò)散、嚴(yán)重受累或原發(fā)性腫瘤阻塞這些血管的患者，也會阻止胰腺癌患者接受手術(shù)。最后，部分切除胰腺，通常同時(shí)切除一部分十二指腸，進(jìn)而會對消化和全身代謝有持久影響。因此，患者必須身體健康，才能承受手術(shù)并從手術(shù)中康復(fù)。

大多數(shù)患者的臨床護(hù)理，無論是否符合手術(shù)條件，都包括全身化療。在過去的十年里，出現(xiàn)了兩種新的聯(lián)合方案作為晚期PDAC患者的一線治療方法。

• 第一種是5-氟尿嘧啶（5-FU）、亞葉酸、伊立替康和奧沙利鉑的組合，其首字母縮寫為FOLFIRINOX。

• 第二種是吉西他濱和白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）的組合。

  
  

總體而言，二線治療方案沒有通用標(biāo)準(zhǔn)。治療過程通常由患者的表現(xiàn)狀態(tài)、“有效”靶點(diǎn)的存在以及適當(dāng)臨床試驗(yàn)的可用性綜合決定。

不幸的是，即使在可以進(jìn)行手術(shù)切除的情況下，近四分之三的患者也會在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，這表明接受切除的患者也患有微轉(zhuǎn)移性病灶。支持這一觀點(diǎn)的臨床前研究表明，在原發(fā)性腫瘤中易于觀察到局部侵襲之前，在循環(huán)中觀察到散播的PDAC細(xì)胞。因此，為了提高清除原發(fā)性腫瘤中逃逸的PDAC細(xì)胞的可能性，在切除前或切除過程中，接受手術(shù)的患者通常在術(shù)后進(jìn)行輔助化療。根據(jù)患者的表現(xiàn)狀態(tài)，可以采用mFOLFIRINOX方案，也可以是含有吉西他濱的化療方案，如吉西他賓和順鉑或吉西他濱和nab-紫杉醇。最后，在過去十年P(guān)DAC治療過程中，盡管存在爭議，新輔助治療有可能縮小“臨界”可切除的PDAC，并使腫瘤能夠進(jìn)行切除。

胰腺癌癥前病變：早期發(fā)現(xiàn)的機(jī)會

在胰腺癌癥的組織學(xué)亞型中，PDAC（胰腺導(dǎo)管腺癌）是最常見的外分泌腫瘤，也是最常見的胰腺癌。PDAC占胰腺癌的90%以上，與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（該器官第二常見的腫瘤）有著不同的分子特征和自然病史。早期的分子圖譜結(jié)合組織學(xué)產(chǎn)生的預(yù)想病理進(jìn)展模型，類似于結(jié)腸腺癌模型（圖1）。

圖1. 胰腺癌癥的發(fā)生和進(jìn)展

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）由胰腺的外分泌組織形成。腺泡細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞都顯示出在獲得致癌突變和/或腫瘤抑制功能喪失時(shí)作為PDAC起源細(xì)胞的潛力。在兩種最常見的PDAC前體病變中發(fā)現(xiàn)了癌基因KRAS的激活突變：胰腺上皮內(nèi)瘤變（PanINs）和導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀粘液性腫瘤（IPMNs）的囊性病變。除了KRAS突變外，編碼G蛋白α亞基Gas（GNAS）的基因的激活突變和腫瘤抑制基因RING型E3泛素連接酶（RNF43）的功能喪失也與IPMNs有關(guān)。

PDAC是通過一系列多步驟的前體病變產(chǎn)生的，進(jìn)展為侵襲性腫瘤的時(shí)間延長，這一認(rèn)識引起了人們對發(fā)現(xiàn)用于早期檢測的循環(huán)生物標(biāo)志物的極大興趣，尤其是在高危人群中。糖類抗原199( Carbohydrate antigen199，CA199)屬低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，為一種新的腫瘤標(biāo)志物，為細(xì)胞膜上的糖脂質(zhì)，分子量大于1000kD。是迄今報(bào)道的對胰腺癌敏感性最高的標(biāo)志物。在血清中它以唾液粘蛋白形式存在，分布于正常胎兒胰腺、膽囊、肝、腸和正常成年人胰腺、膽管上皮等處。是存在于血液循環(huán)的胃腸道腫瘤相關(guān)抗原。?

胰腺癌的腫瘤微環(huán)境

胰腺癌腫瘤微環(huán)境是由大量成纖維細(xì)胞群體、致密的細(xì)胞外基質(zhì)、雜亂無序的血管系統(tǒng)以及多種具有抑制作用的免疫細(xì)胞群體組成。

圖2. 癌相關(guān)成纖維細(xì)胞來源和異質(zhì)性

幾種類型的成纖維細(xì)胞存在于正常胰腺（左）和PDAC（右）中。正常的胰腺成纖維細(xì)胞群包括胰腺星狀細(xì)胞（PSCs）、Gli1+成纖維細(xì)胞、Hoxb6+成纖維纖維細(xì)胞、Fabp4+成纖維細(xì)胞，CD105+成纖維母細(xì)胞、周細(xì)胞和包裹器官的WT1+間皮細(xì)胞。在PDAC中，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）群包括與膠原沉積相關(guān)的肌纖維母細(xì)胞CAF（myCAF）、與巨噬細(xì)胞（MF）相關(guān)的炎性CAF（iCAF），抗原呈遞CAF（apCAFs）、CD105+CAF和含有成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP+）的成纖維細(xì)胞。譜系追蹤表明，PSC衍生的CAFs占CAFs總數(shù)的不到10%，并在促進(jìn)腫瘤生長和炎癥方面發(fā)揮作用。Gli1+CAF可占癌癥所有成纖維細(xì)胞的近一半，其作用是沉積基質(zhì)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。Hoxb6衍生的CAFs很少出現(xiàn)，并且沒有類似于它們在胚胎胰腺生長中的作用的已知功能。間皮來源的CAFs的數(shù)量是未知的，它們在潛在抗原呈遞作用之外的功能也是未知的。

胰腺癌中免疫相互作用

髓樣細(xì)胞群構(gòu)成了胰腺腫瘤中最大的免疫細(xì)胞群。這促使人們對各種髓細(xì)胞群體在PDAC生物學(xué)中的作用進(jìn)行了研究，特別是與免疫抑制有關(guān)的作用。

圖3.?胰腺癌中免疫相互作用

成纖維細(xì)胞、癌癥細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的相互作用產(chǎn)生了具有免疫抑制作用的腫瘤微環(huán)境。抑制CD8細(xì)胞毒性T細(xì)胞的骨髓源性抑制性細(xì)胞（MDSCs）被來自炎癥性癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（iCAF）的趨化因子配體（CCLs）和白細(xì)胞介素6（IL-6）極化，并被來自含成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP+）成纖維細(xì)胞的CXCL12極化。腫瘤細(xì)胞釋放的粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）也使抑制CD8 T細(xì)胞的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化。此外，T調(diào)節(jié)細(xì)胞（Tregs）抑制CD8 T細(xì)胞并產(chǎn)生TGF-β，以激活肌纖維母細(xì)胞癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（myCAF）。Th17和Th22細(xì)胞分別釋放的IL-17和IL-22通過與同源細(xì)胞表面受體結(jié)合，向PDAC細(xì)胞提供促生長信號。樹突狀細(xì)胞在胰腺癌中稀少，并且存在的樹突狀細(xì)胞質(zhì)量較低，這進(jìn)一步導(dǎo)致缺乏對PDAC的有效抗腫瘤適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

胰腺癌代謝和代謝相互作用的改變

圖4. 胰腺腫瘤代謝和代謝相互作用的改變

（A） 胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）細(xì)胞增加了葡萄糖消耗，以促進(jìn)糖酵解中間體的糖酵解和合成代謝。其中包括己糖胺生物合成途徑（HBP）的上調(diào)，以產(chǎn)生蛋白質(zhì)糖基化所需的O-GlcNAc和戊糖磷酸途徑（PPP）產(chǎn)生核苷酸。PDAC細(xì)胞還利用重新連接的蘋果酸-天冬氨酸穿梭物（MAS）來促進(jìn)線粒體代謝和氧化磷酸化（OXPHOS），三羧酸（TCA）循環(huán)的中間體提供合成代謝構(gòu)建塊。除了創(chuàng)造新的生物合成材料外，PDAC細(xì)胞還通過自噬回收蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，并通過稱為大胞飲的非特異性液體攝取過程獲得細(xì)胞外材料。（B） 許多代謝相互作用形成了腫瘤微環(huán)境（TME）。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）向PDAC細(xì)胞提供丙氨酸（Ala）、溶血磷脂酸（LPA）和攜帶代謝物的外泌體。CAFs的營養(yǎng)支持至少部分是由細(xì)胞外物質(zhì)的巨噬細(xì)胞攝取提供的。PDAC細(xì)胞代謝沉積在TME中的細(xì)胞外基質(zhì)，以獲得透明質(zhì)酸（HA）來為GlcNAc池提供燃料，并獲得膠原蛋白來支持脯氨酸（Pro）池。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）被信號極化，包括乳酸和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）來自PDAC細(xì)胞。TAMs釋放脫氧胞苷，也由CAFs釋放，與抗代謝物化療吉西他濱直接競爭。此外，PDAC腫瘤中的神經(jīng)元可以共享絲氨酸（Ser），絲氨酸用于支持mRNA翻譯。

胰腺癌治療概覽

圖5. 胰腺癌治療概覽

胰腺癌最新治療策略可以歸納為下述5種：

“基因改變”：直接靶向RAS突變的多種方法正在研究推進(jìn)中，基于測序技術(shù)可以確定基因驅(qū)動因素，進(jìn)而用來有效治療該基因突變的小群體患者。

“代謝”：胰腺癌癥細(xì)胞的代謝活動為選擇性靶向腫瘤細(xì)胞提供了機(jī)會，可以有效促使癌癥細(xì)胞缺乏生長的能量和養(yǎng)分，并防止治療耐藥性的產(chǎn)生。

“腫瘤微環(huán)境”：可以通過直接靶向基質(zhì)成纖維細(xì)胞或基質(zhì)來重塑胰腺腫瘤微環(huán)境，以增加藥物進(jìn)入；然而，這些策略不能消除癌癥細(xì)胞遷移的障礙。

“免疫療法”：在胰腺腫瘤中，破壞細(xì)胞群之間的相互作用和髓樣細(xì)胞的重新編程可以緩解免疫抑制。免疫抑制的減少可能需要同時(shí)努力增加抗原呈遞，增加細(xì)胞毒性T細(xì)胞對腫瘤的浸潤，并防止其衰竭。

“創(chuàng)新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)”：臨床研究測試需要優(yōu)先考慮最有可能成功的方法，重要的是，這些優(yōu)先事項(xiàng)并不是相互排斥的，成功的最佳概率在于解決上述多個(gè)主題的方法。

總結(jié)

過去幾十年來，在了解胰腺癌癥生物學(xué)方面取得了重大進(jìn)展；不幸的是，這些研究并沒有轉(zhuǎn)化為大多數(shù)患者在臨床治療方面的突破。研究者在這篇綜述中提出了幾個(gè)方向（圖5），主要涉及基因組改變、代謝、TME、免疫療法、以及創(chuàng)新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。重要的是，包含盡可能多的這些特征的方法具有最高的成功可能性。還有其他令人期待的新治療方案，如癌癥疫苗和ADC?？偟膩碚f，研究者樂觀的認(rèn)為，這些努力將很快會將PDAC從一種頑固不化的疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可控的疾病。

參考文獻(xiàn)

Halbrook CJ, Lyssiotis CA, Pasca di Magliano M, Maitra A. Pancreatic cancer: Advances and challenges. Cell. 2023 Apr 13;186(8):1729-1754. doi: 10.1016/j.cell.2023.02.014. PMID: 37059070.