孩子出現(xiàn)發(fā)育遲緩的數(shù)量和概率比我們想象的更高

孩子出現(xiàn)偏瘦小，不太會(huì)說話等狀況有可能是發(fā)育遲緩的信號(hào)。

調(diào)查顯示，有97%的家長不知道寶寶生長發(fā)育的基本規(guī)律；30%的家長即使發(fā)現(xiàn)寶寶出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩時(shí)，也會(huì)盲目樂觀；還有部分家長甚至認(rèn)為發(fā)育遲緩太少見，根本不會(huì)發(fā)生在自己孩子身上。

但其實(shí)孩子出現(xiàn)發(fā)育遲緩的概率比我們想象的更高，關(guān)于目前發(fā)育遲緩的人數(shù)，我們來看一組最新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)：

也就是說，世界上有大約四分之一的五歲以下兒童受發(fā)育遲緩的困擾。

此外，兒童營養(yǎng)狀況與死亡率的變化也有著密切的關(guān)系。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全球5歲以下兒童死亡歸因于營養(yǎng)不良的比例達(dá)35%，急性重度營養(yǎng)不良兒童的死亡風(fēng)險(xiǎn)是非營養(yǎng)不良兒童的9倍。

那么發(fā)育遲緩究竟是什么？會(huì)帶來什么后果？所謂的最關(guān)鍵時(shí)期是哪個(gè)階段？與哪些因素有關(guān)呢？

發(fā)育遲緩/矮小

發(fā)育遲緩/矮小是指在生長發(fā)育過程中出現(xiàn)速度放慢或是順序異常等現(xiàn)象。生長發(fā)育遲緩表現(xiàn)往往是多方面的，多有體格發(fā)育、運(yùn)動(dòng)發(fā)育及智力發(fā)育落后但也可以某一方面為突出表現(xiàn)。

如果家長不引起重視，有可能導(dǎo)致錯(cuò)過了最關(guān)鍵的時(shí)期。

《中國0-6歲兒童營養(yǎng)發(fā)展報(bào)告》指出：兒童早期特別是從胎兒期到出生后2歲（生命早期1000天），是決定其一生營養(yǎng)與健康狀況最關(guān)鍵時(shí)期。

在這個(gè)關(guān)鍵時(shí)期的營養(yǎng)不良，可能導(dǎo)致兒童不可逆轉(zhuǎn)的生長和認(rèn)知發(fā)育遲緩，影響智力潛能的發(fā)揮，降低學(xué)習(xí)能力和成年后的勞動(dòng)生產(chǎn)能力，導(dǎo)致成年后患肥胖、高血壓、冠心病、糖尿病等諸多慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增大。

發(fā)育遲緩的評判標(biāo)準(zhǔn)與檢測手段

判斷營養(yǎng)狀況指標(biāo)：

MAZ——微生物群 / 年齡 Z評分

HAZ（LAZ）——身高 / 年齡 Z評分

WHZ——體重 / 身高 Z評分

WAZ——體重 / 年齡 Z評分

世界衛(wèi)生組織定義的生長發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)：

發(fā)育遲緩：年齡在0-59個(gè)月的兒童中低于身高/年齡中位數(shù)兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的百分比，HAZ ≤ -2.

消瘦：年齡在0-59個(gè)月的兒童中低于體重/身高中位數(shù)兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的百分比，WHZ ≤ -2.

嚴(yán)重消瘦：年齡在0-59個(gè)月的兒童中低于體重/身高中位數(shù)三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的百分比，WHZ ≤ -3.

臨床評估

母親懷孕妊娠史、生產(chǎn)過程、新生兒健康指標(biāo)、家族史、發(fā)育史、體格檢查、神經(jīng)系統(tǒng)檢查等。

量表評估

從運(yùn)動(dòng)、語言、社會(huì)適應(yīng)能力、社交能力等多維度評估。

另外還可以結(jié)合影像學(xué)評估、基因評估、代謝評估、腸道菌群評估等。

注：早期如需自行觀察評估，可對照參考文末附錄——發(fā)育健康表。

孩子發(fā)育遲緩由什么因素導(dǎo)致？

發(fā)育遲緩的原因有很多，牽涉到比如母體子宮內(nèi)生長遲緩、神經(jīng)內(nèi)分泌和激素因素、兒童早期腹瀉和其他感染頻繁、環(huán)境腸道功能障礙、環(huán)境毒素和遺傳因素等。

母體子宮內(nèi)生長遲緩

在20%到25%被認(rèn)為“發(fā)育不良”的嬰兒和兒童中，生長發(fā)育不良始于母體子宮內(nèi)：早產(chǎn)和宮內(nèi)生長受限，尤其是兩者的結(jié)合，會(huì)使產(chǎn)后孩子發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍到7倍。

低出生體重（LBW，<2500克）與發(fā)育遲緩有關(guān)

母親的健康程度、成熟度、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)地位在LBW發(fā)病中起著核心作用，并且伴隨著孩子出生后的成長。易導(dǎo)致LBW和兒童發(fā)育遲緩的因素包括：

有中度或重度產(chǎn)婦營養(yǎng)不良、發(fā)育遲緩病史或早孕的病史；妊娠體重增加不理想；產(chǎn)婦吸煙；不合適的嬰兒喂養(yǎng)等。

腸道感染

腸道感染帶來的影響包括明顯的腹瀉，以及一系列潛在的長期影響，如生長衰竭、認(rèn)知障礙和后來的生活代謝綜合征，這些可能伴隨著‘無癥狀’（指沒有明顯的腹瀉）或癥狀性腸道感染。

除了腹瀉與認(rèn)知受損的潛在關(guān)聯(lián)之外，平克頓等人在巴西東北部的研究也報(bào)告了腹瀉對生長的顯著影響。Kvestad等人同時(shí)也描述了北印度兒童腹瀉與獨(dú)立于生長發(fā)育的認(rèn)知障礙的關(guān)系。

導(dǎo)致這種感染的幾種特定的腸道原生動(dòng)物和細(xì)菌病原體包括腸凝性大腸桿菌、隱孢子蟲、彎曲桿菌和賈第蟲。

腸道感染，腹瀉等狀況不能忽視，有可能發(fā)展為發(fā)育遲緩，從而損害認(rèn)知功能，甚至伴隨著肥胖和慢性病的風(fēng)險(xiǎn)。

腸道炎癥

即使在沒有腹瀉的情況下，小腸對碳水化合物和α1-抗胰蛋白酶的通透性也會(huì)增加，營養(yǎng)素吸收不良。 許多患有環(huán)境腸道功能障礙的兒童也缺乏被小腸吸收的微量營養(yǎng)素，如鐵和鋅，如果耗盡，會(huì)降低食欲、減少絨毛表面積和胃腸吸收能力。

小腸炎癥與C反應(yīng)蛋白水平高有關(guān)，伴隨細(xì)胞因子的釋放，從而降低食欲和食物攝入量，并阻礙軟骨細(xì)胞生長因子的產(chǎn)生和作用。發(fā)育遲緩兒童白細(xì)胞介素6(IL-6)水平升高，鋅的攝入不足和吸收不良也可能減弱線性生長。因此適當(dāng)進(jìn)行鋅的補(bǔ)充也是有必要的，具體關(guān)于食物的干預(yù)將在后面的章節(jié)詳細(xì)闡述。

1歲寶寶發(fā)育遲緩的例子

小A —— 1歲，發(fā)育遲緩

——本案例數(shù)據(jù)取自我們的腸道菌群健康檢測數(shù)據(jù)【谷禾健康數(shù)據(jù)庫】

對應(yīng)的和發(fā)育遲緩相關(guān)的最主要因素從疾病風(fēng)險(xiǎn)中可以看到，腸炎和過敏性腹瀉提示較高風(fēng)險(xiǎn)。其中過敏性腹瀉是導(dǎo)致營養(yǎng)不良的很重要因素，提示存在較為嚴(yán)重的過敏情況，需要進(jìn)行過敏原檢查。

腸炎部分通過對照炎癥指標(biāo)發(fā)現(xiàn)降鈣原素PCT和高敏C反應(yīng)蛋白都超標(biāo)，提示存在炎癥情況。

針對過敏的情況，檢查腸道屏障和LPS等指標(biāo)并未發(fā)現(xiàn)異常，表明免疫狀況并未有異常，主要的可能是之前經(jīng)歷過病原物感染，且腸道炎癥一直存在。

炎癥本身也會(huì)改變腸道菌群，這在后面章節(jié)會(huì)詳細(xì)闡述。

在嬰兒期或幼兒期出現(xiàn)環(huán)境腸道功能障礙（EED）可能會(huì)放大宮內(nèi)和圍產(chǎn)期持續(xù)的生長缺陷。

環(huán)境腸道功能障礙(EED)會(huì)導(dǎo)致兒童發(fā)育遲緩

環(huán)境腸道功能障礙(EED)是一種以絨毛萎縮和隱窩增生為特征的獲得性小腸亞臨床疾病，病因不明，可能占所有發(fā)育遲緩病例的40%以上。

在生活在不衛(wèi)生條件下的發(fā)育遲緩兒童中普遍存在環(huán)境腸道功能障礙，與食品和水中的微生物和寄生蟲污染有關(guān)。對患有環(huán)境腸道功能障礙的兒童進(jìn)行的生物標(biāo)記研究表明，存在亞臨床炎癥，這可能是由于暴露于病原體、飲食變化或微生物群的干擾所致。除了炎癥，微生物引起的厭食癥也可能是一個(gè)因素。

決定環(huán)境腸道功能障礙的因素

發(fā)育遲緩的兒童LAZ值從出生到18至24個(gè)月之間通常會(huì)下降到最低點(diǎn)，這可能是因?yàn)榭焖俪砷L的嬰兒和蹣跚學(xué)步的孩子特別容易受到營養(yǎng)、感染和有毒的環(huán)境毒害。

結(jié)合胎兒、圍產(chǎn)期和產(chǎn)后早期的營養(yǎng)缺陷，環(huán)境腸道功能障礙可能會(huì)限制營養(yǎng)的傳遞和利用，從而損害小腸上皮細(xì)胞、腎單位、胰腺β細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞和生長板軟骨細(xì)胞的成熟和增殖。

導(dǎo)致發(fā)育遲緩的因素可能包括腸道微生物群的不成熟和某些腸道微生物和/或母乳成分的缺乏，如唾液化低聚糖，這些低聚糖促進(jìn)腸道屏障完整性、營養(yǎng)利用和組織合成代謝。

發(fā)育遲緩兒童的腸道微生物群

腸道微生物群代表了幾十萬億個(gè)微生物，這些微生物在生命早期是從母體和其他來源獲得的，被長期保留，并在生命的第一年經(jīng)歷一種生態(tài)演替。這些微生物對宿主生物學(xué)有廣泛的影響，包括對膳食成分代謝、膽汁酸轉(zhuǎn)化和保護(hù)腸道病原體的影響。?在沒有腹瀉的情況下接觸微生物可能會(huì)對吸收上皮造成直接損害，從而損害熱量的吸收。

最近的一項(xiàng)研究表明，賈第蟲感染可能導(dǎo)致腸道異常通過直接破壞腸道微生物群。多項(xiàng)研究表明，一個(gè)不成熟的微生物群可能導(dǎo)致生長遲緩。尤其是，腸桿菌科的異常高患病率持續(xù)超過6個(gè)月的似乎與生長遲緩有關(guān)。已發(fā)表的研究表明，其中一些細(xì)菌可能直接損傷上皮。腸桿菌科以外的細(xì)菌，如鏈球菌，也可能直接造成傷害。越來越多的證據(jù)表明，不同的常駐微生物群對宿主既有有益的影響，也有有害的影響。

此外，微生物群培養(yǎng)免疫系統(tǒng)并誘導(dǎo)粘膜IgA的產(chǎn)生。

一項(xiàng)來自美國弗吉尼亞大學(xué)的研究，在271名0-24個(gè)月的出生隊(duì)列中，每月對生長、腹瀉發(fā)病率、疾病、病原體感染和抗生素接觸情況進(jìn)行評估。通過對6、12、18和24個(gè)月糞便樣本進(jìn)行16s rRNA測序，來量化腸道菌群多樣性和特定菌群的豐度。

腹瀉頻率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度與細(xì)菌多樣性和豐富性呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。

出生時(shí)發(fā)育不良的兒童（LAZ ≤ -2）在取樣時(shí)也嚴(yán)重發(fā)育不良（LAZ ≤ -3），其腹瀉相關(guān)的細(xì)菌多樣性減少程度最大，腹瀉后菌群多樣性恢復(fù)最慢。菌群多樣性的增加預(yù)示著6-18個(gè)月后腹瀉的減少。

營養(yǎng)不良的兒童與非營養(yǎng)不良兒童的腸道菌群落有顯著差異

我們來看一項(xiàng)來自印度南部對發(fā)育遲緩幼兒腸道微生物群的縱向分析：

該研究針對印度南部?每3個(gè)月至2歲出生隊(duì)列中10名低出生體重和發(fā)育遲緩兒童（病例）和10名出生體重正常、無發(fā)育遲緩兒童(對照組）檢測其腸道微生物群落組成和糞便微生物多樣性。

發(fā)現(xiàn)所有兒童的多樣性指數(shù)均隨年齡增長而增加（P<0.0001），但發(fā)育不良的兒童的擬桿菌門相對豐度百分比高于對照組（P=0.043）。對照組兒童的微生物群中富含益生菌，包括雙歧桿菌和粘膜乳桿菌，而發(fā)育不良兒童的微生物群中富含致病菌群，包括脫硫弧菌屬和彎曲桿菌目。

在營養(yǎng)不良的情況下，特定細(xì)菌群的比例表達(dá)發(fā)生了改變——致病菌增加，有益菌減少

再來看一組87名6-59個(gè)月的兒童的糞便檢測數(shù)據(jù)。

營養(yǎng)不良的兩個(gè)隊(duì)列的糞便微生物群落，包括腸桿菌、大腸桿菌、克雷伯氏菌和志賀氏菌在內(nèi)的變形菌中致病菌群比例增加，在其他地方也已得到證實(shí)。不過需要注意與炎癥性腸病的區(qū)分。

另一方面，在營養(yǎng)不良的腸道中潛在有益菌屬被耗盡。在營養(yǎng)不良兒童腸道中缺乏羅斯氏菌、糞桿菌和丁酸梭菌（結(jié)腸細(xì)胞丁酸的重要來源）以及乳酸桿菌和雙歧桿菌（在某些條件下可以減少炎癥、增強(qiáng)腸道屏障功能、抑制病原體和介導(dǎo)其他有益作用）。

1歲寶寶發(fā)育遲緩的例子

小A —— 1歲，發(fā)育遲緩

——本案例數(shù)據(jù)取自我們的腸道菌群健康檢測數(shù)據(jù)【谷禾健康】

還是小A的報(bào)告，可以看到其有害菌比例偏高。

主要菌群中,正常菌以普通擬桿菌為主,此外他的雙歧桿菌水平偏低一些。其他的菌均不是健康人的常見菌，且肺炎克雷伯氏菌也存在一定比例，需要對腸道菌群進(jìn)行一定的干預(yù)。

中度或重度急性營養(yǎng)不良與腸道微生物群有因果關(guān)系，并與腸道微生物群的持續(xù)不成熟有關(guān)

美國華盛頓大學(xué)基因科學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)中心的Michelle Smith及其同事對非洲東南部內(nèi)陸國家馬拉維的317對雙胞胎嬰兒進(jìn)行了研究，觀察到3歲后發(fā)現(xiàn)，惡性營養(yǎng)不良(kwashiorkor)的病因除了營養(yǎng)攝入不足，還與腸道菌群有關(guān)。

為了驗(yàn)證腸道微生物群正常發(fā)育中的干擾與營養(yǎng)不良有因果關(guān)系的假設(shè)，研究人員首先將隨機(jī)森林（RF）這一機(jī)器學(xué)習(xí)方法應(yīng)用于16SrRNA數(shù)據(jù)集，該數(shù)據(jù)集是從健康馬拉維嬰兒和兒童在他們出生后的頭三年內(nèi)的糞便中連續(xù)采集的細(xì)菌。

基于該模型的指標(biāo)MAZ用于定義營養(yǎng)不良程度不同的嬰兒和兒童糞便微生物群的發(fā)育（成熟）狀態(tài)。

將從6個(gè)月和18個(gè)月大的健康生長模式或不同程度營養(yǎng)不良的兒童身上獲得的糞便樣本移植到喂食代表性馬拉維飲食的無細(xì)菌幼鼠體內(nèi)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：馬拉維出生隊(duì)列中營養(yǎng)不良的兒童腸道微生物群不成熟。與健康兒童的微生物群不同，未發(fā)育成熟的微生物群能將生長受損、骨形態(tài)改變和肌肉、肝臟和大腦中的代謝異常傳遞給無菌小鼠。

（A） 馬拉維嬰幼兒正常腸道微生物群落發(fā)育模型，基于25個(gè)細(xì)菌類群的相對豐度，它們提供了定義個(gè)體（糞便）微生物群“年齡”或成熟狀態(tài)的微生物特征

（B）健康（H）或發(fā)育不良和體重不足（Un）的嬰兒和兒童的糞便樣本移植到喂養(yǎng)馬拉維飲食的無菌幼鼠的單獨(dú)組中。營養(yǎng)不良捐獻(xiàn)者的未成熟微生物群向小鼠傳遞了受損的生長表型。

（C）不成熟的微生物群的其中一部分也有生長發(fā)育遲緩的證據(jù)。接受了6個(gè)月寶寶的健康或營養(yǎng)不良的菌群的小鼠們不久后混在一起同居，導(dǎo)致健康供體微生物群（HCH）中的菌群群侵入營養(yǎng)不良供體在受體動(dòng)物中的菌群，并防止生長障礙。

腸道菌群通過代謝影響生長發(fā)育

腸道菌群的能量收獲對宿主代謝有很大的貢獻(xiàn)。其影響食物中能量的獲取、新的微量營養(yǎng)素合成和膽汁酸的穩(wěn)態(tài)。

菌群通過將不可消化的飲食成分轉(zhuǎn)化為上皮細(xì)胞可能吸收的能量形式，微生物群對成人熱量需求的估計(jì)為10%。然而，體重不足的印度兒童糞便缺乏發(fā)酵復(fù)雜植物低聚糖和肽聚糖的微生物基因。 同樣，在新生小鼠蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良模型中觀察到盲腸和結(jié)腸細(xì)菌的豐度下降，以及它們能夠代謝肽聚糖的基因丟失。因此，菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致飲食中能量提取效率較低。

從頭合成微量營養(yǎng)素的合成

一些微生物可以通過從各種飲食或內(nèi)源性來源（如尿素、氨）中回收氮來合成氨基酸，盡管這些微生物對個(gè)人總蛋白質(zhì)需求的貢獻(xiàn)程度尚不清楚。然而，氨基酸代謝是嚴(yán)重營養(yǎng)不良兒童和營養(yǎng)不良小鼠、大鼠和豬代謝組學(xué)分析中最嚴(yán)重干擾的生物途徑之一。

同樣，維生素k和水溶性b族維生素的一部分是由腸道菌群合成的。這些菌株的耗竭在理論上可能影響宿主的維生素狀態(tài)。營養(yǎng)不良兒童中發(fā)現(xiàn)了大量的維生素缺乏癥，和蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良的多項(xiàng)研究中的代謝組學(xué)分析表明，維生素代謝途徑中中間體的濃度發(fā)生了變化。

調(diào)節(jié)膽汁酸庫來影響宿主生理

當(dāng)甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合膽汁酸進(jìn)入小腸時(shí)，其乳化特性促進(jìn)了膳食脂類和脂溶性維生素的攝取，其抗菌性能調(diào)節(jié)腸道微生物群落。?一些細(xì)菌基因組編碼增強(qiáng)其在膽汁中生存能力的酶。這些酶包括膽鹽水解酶(BSH)，將初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸。這些微生物活動(dòng)可能對宿主生理產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，包括胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)和脂質(zhì)代謝。

姜黃通過增加共軛膽汁酸、?；侨パ跄懰岷团；?膽酸硫酸鹽的濃度來減緩無菌小鼠的胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，克隆BSHs的腸道表達(dá)改變了血漿、肝臟和糞便中膽汁酸的濃度，影響了參與脂質(zhì)代謝的宿主基因的轉(zhuǎn)錄，降低了血清膽固醇，肝臟甘油三酯和體重增加。

腸道微生物可以通過降低?；撬峤Y(jié)合的β-鼠膽酸的濃度來影響回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝相關(guān)基因在肝臟中的表達(dá)，這是一種核芳烴類x受體拮抗劑。雖然目前尚不清楚改變的微生物種群在多大程度上導(dǎo)致兒童和兒童膽汁酸譜異常，但隨著蛋白質(zhì)-能量不足或環(huán)境腸道功能障礙的出現(xiàn)，改變的膽汁酸可能影響能量代謝、膳食脂肪和脂溶性維生素的吸收，并最終影響體重增加。

腸道微生物群和粘膜IgA在兒童健康中的作用

研究人員熟悉使用標(biāo)準(zhǔn)化生長曲線來評估兒童生長與正常軌跡相比的進(jìn)展。?Planer博士指出，類似的方法可以應(yīng)用于腸道微生物的發(fā)展，產(chǎn)生一個(gè)Z評分(MAZ)。 通過對三組健康孟加拉嬰兒和兒童的糞便取樣，驗(yàn)證了這一假設(shè)。

為了闡明哪些細(xì)菌是健康嬰兒和兒童IgA反應(yīng)的靶點(diǎn)，居住在圣路易斯地區(qū)的40對雙胞胎和他們的母親被招募為健康對照組，從這些母親和兒童中獲得多個(gè)糞便樣本。結(jié)果表明，兒童IgA靶向性的成熟，24個(gè)月大時(shí)，兒童的模式與母親的模式相似。

然后將該方法應(yīng)用于惡性營養(yǎng)不良綜合征（蛋白質(zhì)缺乏）的馬拉維雙胞胎，數(shù)據(jù)顯示，與健康的雙胞胎相比，患惡性營養(yǎng)不良綜合征的雙胞胎腸桿菌具有很強(qiáng)的IgA靶向性。給藥后，腸桿菌科的IgA靶向性降低。

此外，阿克曼菌(Akkermansia)是健康兒童微生物群中IgA的靶點(diǎn)。進(jìn)一步的研究表明，從營養(yǎng)不良兒童的腸道微生物群中純化的IgA陽性細(xì)菌群的轉(zhuǎn)基因小鼠受體表現(xiàn)出腸道組織病理學(xué)，其特征是腸上皮屏障破壞和體重減輕；可通過從一個(gè)健康的微生物群中給藥兩種IgA靶向細(xì)菌來防止這些影響。

共生微生物在兒童生長中的作用

如上所述，隨著兒童年齡的增長，腸道微生物群落存在著相當(dāng)可重復(fù)的演替。普雷沃菌屬在發(fā)展中國家正常兒童出生后的頭五年中數(shù)量普遍增加。相比之下，腸桿菌科減少，是生命前六個(gè)月最豐富的。在最初的兩年后，韋榮球菌屬、鏈球菌和乳酸桿菌同樣減少。

一項(xiàng)研究中對1300名中重度腹瀉兒童的糞便中的微生物進(jìn)行了分析，與來自1735名無腹瀉對照兒童的樣本相比。這些兒童年齡不到60個(gè)月，來自肯尼亞、岡比亞等。 研究表明，某些特定的菌群與生長不良有關(guān)。最引人注目的是鏈球菌和大腸桿菌與生長發(fā)育不良的關(guān)系。 此外，普雷沃菌屬和糞桿菌屬在所有年齡類別中都與良好的生長有關(guān)。在定植志賀氏菌嚴(yán)重的患者中，發(fā)現(xiàn)某些乳酸菌對腹瀉有保護(hù)作用。唾液乳桿菌菌株在體外培養(yǎng)時(shí)抑制了所有志賀氏菌和腹瀉大腸桿菌的生長。

此外，唾液乳桿菌的豐度升高與感染志賀氏菌時(shí)出現(xiàn)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。具體來說，糞便中沒有唾液乳桿菌的兒童有很高的感染志賀氏菌癥狀的風(fēng)險(xiǎn)；只要唾液乳桿菌存在，甚至豐度較低時(shí)，兒童也會(huì)受到保護(hù)，免受志賀氏菌引起的疾病。有趣的是，對照組糞便中唾液乳桿菌的水平并不影響微生物群中其他屬的豐度，這表明可能產(chǎn)生直接抗菌作用。此外，乳酸菌對其他病原體有預(yù)防保護(hù)作用。

腸道失調(diào)與營養(yǎng)不良

國際著名臨床診斷實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)始人Stephen Barrie博士對腸道失調(diào)定義為“具有有害影響的腸道菌群的生存狀態(tài)”。

腸道失調(diào)有四種類型：腐敗、發(fā)酵、缺陷和致敏

參考自：Stephen Barrie ND. Intestinal Dysbiosis and the Causes of Disease. healthy.net

一、?腐敗

腐敗失調(diào)是由于飲食中高脂肪和動(dòng)物肉，低不溶性纖維。這種飲食結(jié)構(gòu)會(huì)使糞便中擬桿菌的濃度升高，雙歧桿菌的濃度降低。增加膽汁流量，誘導(dǎo)細(xì)菌脲酶活性。這種飲食引起的菌群動(dòng)態(tài)變化主要發(fā)生在厭氧菌之間，但其影響可通過膽汁或尿膽素原中糞便pH值的升高（部分原因是氨生成量升高）和短鏈脂肪酸（特別是丁酸）的減少來衡量。

腐敗失調(diào)有關(guān)的菌與疾病風(fēng)險(xiǎn)：

1、擬桿菌、變形桿菌和克雷伯氏菌中發(fā)現(xiàn)尿素酶，由高肉含量的飲食誘導(dǎo)，將尿素水解成氨，提高糞便pH值。相對較高的糞便pH值與結(jié)腸癌的發(fā)病率較高有關(guān)。

2、氨基酸的細(xì)菌脫羧作用產(chǎn)生血管活性和神經(jīng)毒性胺，包括組胺、八胺、酪胺和色胺；這些胺通過門靜脈循環(huán)吸收并在肝臟中脫氨。在嚴(yán)重的肝硬化中，它們進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，導(dǎo)致腦病和肝功能衰竭低血壓。

3、細(xì)菌色氨酸酶將色氨酸降解為致癌酚類物質(zhì)，與脲酶一樣，是由高肉類飲食引起的。

4、細(xì)菌酶如β-葡萄糖醛酸酶能水解結(jié)合的雌激素和膽汁酸。肝臟結(jié)合和膽汁排泄是調(diào)節(jié)體內(nèi)雌激素水平的重要機(jī)制。細(xì)菌去連接增加雌激素的腸肝循環(huán)。西方飲食會(huì)增加糞便中去結(jié)合酶的水平，降低糞便中的雌激素水平，提高血液和尿液中的雌激素水平，可能會(huì)導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生。

5、β-葡萄糖醛酸酶和其他水解細(xì)菌酶也能解結(jié)合膽汁酸。去結(jié)合膽汁酸對結(jié)腸上皮有毒并引起腹瀉。它們或其代謝物似乎致癌，被認(rèn)為有助于結(jié)腸癌和潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)展。腸道菌群也會(huì)將原代膽汁酸（如膽酸和鵝脫氧膽酸鹽）還原為次級膽汁酸（如脫氧膽酸（DCA）和石膽酸）。繼發(fā)性膽汁酸的吸收效率低于原發(fā)性膽汁酸，更有可能導(dǎo)致結(jié)腸癌的發(fā)生。結(jié)腸癌的患病率與糞便中DCA的濃度成正比。

二、?發(fā)酵

這是由于內(nèi)源性細(xì)菌在胃，小腸和盲腸中過度生長而引起的碳水化合物不耐癥。小腸細(xì)菌過度生長的原因和影響已得到很好的表征。

胃酸過少，運(yùn)動(dòng)異常，手術(shù)盲環(huán)引起的淤滯，免疫缺陷或營養(yǎng)不良都會(huì)促進(jìn)細(xì)菌的過度生長。小腸寄生蟲病也可能導(dǎo)致細(xì)菌過度生長。小腸細(xì)菌過度生長引起的某些損害是由細(xì)菌蛋白酶的作用引起的，這些蛋白酶降解胰腺和腸道刷狀緣，導(dǎo)致胰腺功能不全，粘膜損害和吸收不良。

在更嚴(yán)重的情況下，腸絨毛變鈍變寬，單核細(xì)胞浸潤固有層。細(xì)菌過度生長引起的內(nèi)毒素血癥會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的肝損害。

胃細(xì)菌過度生長會(huì)增加全身感染的風(fēng)險(xiǎn)。胃細(xì)菌可以將飲食中的硝酸鹽轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽和亞硝胺。因此，胃酸過少的人患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。小腸的一些細(xì)菌感染會(huì)增加腸的通透性。

碳水化合物不耐受可能是細(xì)菌過度生長的唯一癥狀，無法與腸道念珠菌病區(qū)分開。無論哪種情況，都可以將膳食糖發(fā)酵產(chǎn)生內(nèi)源性乙醇。小腸長期暴露于乙醇本身可能會(huì)損害腸道通透性。糖的細(xì)菌發(fā)酵的另一產(chǎn)物是D-乳酸。小腸發(fā)酵可能是這些患者D-乳酸性酸中毒的原因。

根據(jù)治療結(jié)果，研究腸道發(fā)酵綜合癥的英國醫(yī)生初步得出結(jié)論，多數(shù)病例是由于酵母菌過度生長引起的，大約20％的細(xì)菌起源于細(xì)菌。癥狀包括腹脹，碳水化合物耐受不良，疲勞和認(rèn)知功能受損。

三、?缺陷

缺乏接觸抗生素或飲食中的可溶性纖維不足可能會(huì)導(dǎo)致正常糞便菌群（包括雙歧桿菌，乳桿菌和大腸桿菌）的絕對缺乏。缺乏癥和營養(yǎng)不良是相輔相成的疾病，通常一起發(fā)生并接受相同的治療。

四、?致敏

對正常本地腸道菌群成分的異常免疫反應(yīng)的加劇可能會(huì)導(dǎo)致炎癥性腸病，脊椎關(guān)節(jié)病，其他結(jié)締組織病和皮膚?。ㄈ缗Ｆぐ_或痤瘡）的發(fā)病。負(fù)責(zé)任的細(xì)菌成分包括內(nèi)毒素，它們可以激活替代補(bǔ)體途徑和抗原，其中一些可能與哺乳動(dòng)物抗原發(fā)生交叉反應(yīng)。對強(qiáng)直性脊柱炎和炎癥性腸病的治療研究表明，致敏作用可以補(bǔ)充發(fā)酵過量，類似的治療方法對這兩種情況都可能有益。

臨床研究表明細(xì)菌性營養(yǎng)不良與腸內(nèi)或涉及皮膚或連接組織的多種炎癥疾病有關(guān)。

炎癥可能通過三種關(guān)鍵機(jī)制破壞微生物群。

首先，炎癥觸發(fā)免疫反應(yīng)，將抗菌肽釋放到腸腔；這種反應(yīng)內(nèi)在地防御病原體，但也可以針對共生微生物群。

第二，炎癥增加腔內(nèi)氧氣水平。?氧氣通常從粘膜毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)向管腔擴(kuò)散，形成一個(gè)氧梯度，嚴(yán)格調(diào)節(jié)氧、微氧和缺氧區(qū)內(nèi)的微生物。這一梯度有助于塑造微生物生態(tài)，粘膜表面附近有兼性厭氧菌，缺氧腔中有嚴(yán)格的厭氧菌，并影響細(xì)菌轉(zhuǎn)錄。炎癥過程中腔氧的增加選擇性地促進(jìn)耐氣微生物的生長，特別是腸桿菌科及其病原體的生長。

第三，炎癥產(chǎn)生活性氧和氮物種，通過促進(jìn)某些細(xì)菌之間的呼吸來塑造微生物群。活性氧與腔內(nèi)硫化合物結(jié)合形成四硫酸氧化產(chǎn)物。?如斑疹傷寒桿菌等能利用四硫磷酸鹽作為呼吸電子受體的細(xì)菌，比不能利用四硫磷酸鹽的細(xì)菌具有選擇性生長優(yōu)勢。鑒于炎癥是環(huán)境腸道功能障礙的標(biāo)志，這些機(jī)制可能有助于塑造營養(yǎng)不良兒童觀察到的微生物失調(diào)。

營養(yǎng)不良是一個(gè)“惡性循環(huán)”的核心

在這個(gè)惡性循環(huán)中，腸道微生物群（通常含有來自不衛(wèi)生環(huán)境的腸道病原體）的改變，會(huì)引發(fā)包括炎癥、屏障功能障礙、易受病原體侵襲、轉(zhuǎn)運(yùn)改變等在內(nèi)的腸道亞臨床病理群，以及營養(yǎng)吸收不良。

這些病理學(xué)促進(jìn)生長衰竭和持續(xù)性失調(diào)。當(dāng)這種惡性循環(huán)出現(xiàn)在一個(gè)關(guān)鍵的早期發(fā)育期時(shí)，兒童的終身共病風(fēng)險(xiǎn)增加，包括身材矮小、健康和收入潛力下降、認(rèn)知障礙、肥胖、2型糖尿病和心血管疾病。

飲食與營養(yǎng)

首先，從飲食習(xí)慣來說，寶寶在斷奶后，食物供應(yīng)情況和飲食傳統(tǒng)在世界范圍內(nèi)各不相同。發(fā)展中地區(qū)的個(gè)人飲食習(xí)慣通常會(huì)選擇食用富含復(fù)雜植物多糖的谷類和植物飲食，而不是西方飲食中的那些動(dòng)物衍生食品和加工碳水化合物。

來自撒哈拉以南的非洲和歐洲的健康兒童之間的糞便微生物群落差異可能是飲食中碳水化合物的類型和數(shù)量的部分原因。與健康的意大利兒童相比，布基納法索（非洲國家）健康兒童的糞便中含有更大比例的擬桿菌門，具有特定富集的屬（普雷沃菌和木聚糖），它們含有代謝不可消化的膳食纖維素和木聚糖的酶，這是布基納法索飲食中的關(guān)鍵成分。因此，一個(gè)培養(yǎng)物的飲食碳水化合物成分可以驅(qū)動(dòng)含有基因組庫的細(xì)菌的選擇，將這些營養(yǎng)物質(zhì)作為能量來源進(jìn)行代謝。

2歲寶寶發(fā)育遲緩的例子

小B —— 2歲，發(fā)育遲緩

——本案例數(shù)據(jù)取自我們的腸道菌群健康檢測數(shù)據(jù)【谷禾健康數(shù)據(jù)庫】

小B的報(bào)告，營養(yǎng)飲食部分提示的問題更大一些，首先主要營養(yǎng)中蛋白質(zhì)攝入不足。

此外，膳食纖維攝入嚴(yán)重不足，這也是雙歧桿菌和其他正常菌群占比不高而變形菌門占比很高的主要原因之一。順帶的也導(dǎo)致短鏈脂肪酸部分出現(xiàn)了兩種缺乏。

干預(yù)措施

發(fā)育遲緩的治療充滿困難。首先，在缺乏生物標(biāo)志物的情況下，在單個(gè)兒童中識(shí)別環(huán)境腸道功能障礙是有難度的。?此外，臨床試驗(yàn)沒有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，特定的干預(yù)措施可以治愈或改善。不過好在我們發(fā)現(xiàn)有很多相關(guān)因素，可以著手干預(yù)加以改善。比如說上面的例子我們看到營養(yǎng)飲食部分的問題（主要是三大類營養(yǎng)素），腸道菌群檢測報(bào)告中的內(nèi)容則可以提示我們再從更細(xì)微的層面去了解缺乏的狀況，結(jié)合微量元素甚至代謝產(chǎn)物，更容易找到問題的核心所在。

飲食干預(yù)

為什么可以通過飲食干預(yù)？

從機(jī)理上講，沿著腸道縱軸建立微生物群落是一個(gè)多因素甚至部分隨機(jī)的過程，并在一定程度上受膳食碳水化合物的影響。

簡單的碳水化合物被小腸吸收，留下不可消化的復(fù)合多糖，多糖是作為結(jié)腸微生物群的關(guān)鍵決定因素。膳食多糖、宿主和腸道微生物之間形成復(fù)雜的相互作用，它們代謝的多糖類型差異很大。例如，擬桿菌屬含有大量的多糖降解酶，將抗性淀粉、植物細(xì)胞壁多糖、菊粉和纖維素代謝成短鏈脂肪酸和其他腸道可吸收的產(chǎn)物。

擬桿菌是結(jié)腸中動(dòng)物源性糖蛋白最有效的降解菌之一，這就可以解釋為什么該屬在食用西方動(dòng)物性飲食的個(gè)體中富集，而在食用植物性飲食的個(gè)體中富集較少，同時(shí)增加了這樣一種可能性：如果缺乏擬桿菌，那么微生物群無法將不可消化的膳食成分轉(zhuǎn)化為宿主可利用的能量形式，對生長產(chǎn)生不利影響。

母乳低聚糖（HMO）可以塑造嬰兒腸道微生物群

HMO是有益菌的代謝基質(zhì)。研究人員分析了88名馬拉維母親的母乳，與嚴(yán)重發(fā)育不良的6個(gè)月的嬰兒相比，健康嬰兒的母親母乳中的總HMO、巖藻糖基HMO和唾液酸HMO濃度更高，在215名母親的第二個(gè)隊(duì)列中，健康嬰兒和中度發(fā)育不良嬰兒的母親的母乳中總的HMO和唾液化的HMO濃度增加。作者又用小鼠模型將唾液酸化乳低聚糖與瘦體重增加聯(lián)系起來。

不同膳食淀粉類型的影響

膳食淀粉酶抗性淀粉(RS)的健康益處來自腸道微生物發(fā)酵和短鏈脂肪酸(SCFA)的產(chǎn)生，研究人員比較了印度南部發(fā)育遲緩和非發(fā)育遲緩（“健康”）兒童的腸道發(fā)酵能力，使用兩種類型的RS：高直鏈淀粉玉米淀粉(HAMS)和乙?；疕AMS(HAMSA)。

這兩種類型的RS導(dǎo)致健康和發(fā)育遲緩的兒童糞便pH值顯著降低，糞便中乙酸和丙酸增加，但健康兒童在服用HAMSA后的乙酸和丁酸明顯高于發(fā)育不良兒童。這表明這些兒童的結(jié)腸生理發(fā)生了改變。HAMS能增加發(fā)育不良兒童的糞便丁酸，丁酸對結(jié)腸健康，特別是對結(jié)腸上皮細(xì)胞，非常重要。（這在我們之前的文章里也有詳細(xì)講過 你吃的膳食纖維對你有幫助嗎） 。

可以看到發(fā)育不良兒童發(fā)酵某些類型RS的能力受損，這種發(fā)現(xiàn)為改善兒童發(fā)育遲緩的生理影響而補(bǔ)充RS類型的選擇具有重要意義。RS干預(yù)被認(rèn)為是可以改善腸道健康的一種方法。

如何干預(yù)？

腐敗失調(diào)通常是通過高可溶性和不溶性纖維，低飽和脂肪和低動(dòng)物蛋白的飲食來解決的。

乳制品

乳制品的影響是可變的。發(fā)酵乳制品，如新鮮酸奶有時(shí)會(huì)有所幫助。這些飲食變化有助于降低結(jié)腸中擬桿菌的濃度，增加乳酸產(chǎn)生菌（雙歧桿菌、乳酸桿菌和乳酸鏈球菌）的濃度。

定期攝入酸奶可降低糞便中脲酶陽性菌和擬桿菌的濃度可能有助于致癌的RIA酶。發(fā)酵乳制品和嗜伊乳桿菌制劑被證明在治療和預(yù)防沙門氏菌病、志賀氏菌病、抗生素引起的腹瀉和抑制腫瘤生長方面是有用的。

纖維

在飲食中補(bǔ)充一定來源的纖維可以對結(jié)腸失調(diào)產(chǎn)生不同的影響。不溶性纖維降低細(xì)菌濃度和微生物酶活性。另一方面，可溶性纖維在提高有益的短鏈脂肪酸水平的同時(shí)，往往會(huì)提高細(xì)菌濃度和酶活性。這種差異可能解釋了不溶性纖維在預(yù)防結(jié)腸癌方面的優(yōu)越性。

低聚糖

在洋蔥和蘆筍等蔬菜中發(fā)現(xiàn)的含有果糖的低聚糖，已經(jīng)發(fā)展成為一種食品補(bǔ)充劑，用于提高雙歧桿菌的糞便水平和降低糞便pH值。在一些蔬菜中發(fā)現(xiàn)的低聚糖，特別是胡蘿卜，能抑制腸道細(xì)菌與腸粘膜的結(jié)合。胡蘿卜汁和濃縮胡蘿卜低聚糖在歐洲用于細(xì)菌性腹瀉已有近一個(gè)世紀(jì)。

其他

相比之下，在發(fā)酵失調(diào)中，淀粉和可溶性纖維可能會(huì)加劇腸道生態(tài)的異常。當(dāng)上小腸受累時(shí)，單糖也是禁忌。不吃谷類食品和加糖的飲食通常是最有益的。水果、脂肪和淀粉類蔬菜在不同情況下都有不同程度的耐受性。

菌群干預(yù)

微生物群重塑可以很快幫助治療兒童期的環(huán)境腸道功能障礙和營養(yǎng)不良。以代表性馬拉維飲食為基礎(chǔ)并由嚴(yán)重營養(yǎng)不良的馬拉維兒童糞便微生物定植的侏儒小鼠中，通過將這些小鼠與接受健康微生物群的動(dòng)物共住、通過共食促進(jìn)微生物轉(zhuǎn)移或通過灌胃五種菌群來改善生長障礙。

這就提示了我們可以從益生菌益生元的角度去思考干預(yù)措施。

益生菌

在一項(xiàng)研究中，含有益生菌德氏乳桿菌保加利亞亞種、嗜熱鏈球菌和干酪乳桿菌DN-114-001的發(fā)酵乳

改善營養(yǎng)不良小鼠的生長。益生菌混合劑也改善了腸道組織病理學(xué)和在營養(yǎng)不良狀態(tài)下改變的各種免疫反應(yīng)。

正如施瓦澤等人的一項(xiàng)研究所證明的那樣，個(gè)別益生菌菌株也可以改善體重增加。無菌小鼠輕度體重不足與常規(guī)飼養(yǎng)的小鼠相比發(fā)育遲緩，胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和IGF-1結(jié)合蛋白3的濃度降低。表明腸道微生物群通過生長激素軸促進(jìn)生長。

長期以來，乳酸菌給藥一直被用于改善腸道微生物生態(tài)。

雙歧桿菌是結(jié)腸的主要乳酸菌，其濃度是乳桿菌的1000倍。人和動(dòng)物服用短雙歧桿菌可降低糞便中梭狀芽孢桿菌和腸桿菌種類、氨和產(chǎn)毒細(xì)菌酶（包括β-葡萄糖醛酸酶和色氨酸酶）的濃度；尿液指標(biāo)也會(huì)降低。在歐洲，為了改變腸道菌群而使用特定的大腸桿菌和腸球菌菌株已經(jīng)很流行了。

側(cè)孢芽孢桿菌（Bacillus laterosporus）是一種新的非致病性微生物，具有獨(dú)特的代謝產(chǎn)物，具有抗菌、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)活性。這種菌在美國作為食品補(bǔ)充劑已經(jīng)有5年了。我們發(fā)現(xiàn)它是一種有效的輔助治療方法，可以控制一些患者的小腸功能障礙相關(guān)癥狀。

幾十年來，歐洲一直在使用酵母布拉氏酵母菌（Saccharomyces boulardii）來控制非特異性腹瀉，這一點(diǎn)同樣值得關(guān)注，而且研究得更為深入。布拉氏酵母菌最初是從印度荔枝果中分離出來的，在法國作為藥物進(jìn)行種植和包裝。對照研究已證明其在預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉和艱難梭菌性結(jié)腸炎方面的有效性。

釀酒酵母（S. boulardii）還被證明可以刺激大鼠分泌性IgA的產(chǎn)生?；加蟹磻?yīng)性關(guān)節(jié)炎和其他疾病的患者應(yīng)禁用此類免疫增強(qiáng)療法，以防過度的腸道免疫反應(yīng)疾病。

益生元

以代表性馬拉維飲食喂養(yǎng)的無菌小鼠接受了發(fā)育不良的馬拉維嬰兒中分離的25個(gè)菌株群落（其中19個(gè)菌株成功定植）。與未添加益生元或添加菊粉的小鼠相比，添加唾液酸化牛乳低聚糖（S-BMO）的小鼠體重增加、消瘦改善和骨骼形態(tài)改善。然而研究人員同樣給無菌小鼠添加S-BMO之后并沒有增重效果，這就說明了其促進(jìn)生長的作用機(jī)制是依賴菌群的。

抗菌藥物

抗生素藥物可能導(dǎo)致或有助于控制失調(diào)，這取決于藥物和失調(diào)的性質(zhì)。如果厭氧菌污染小腸是問題所在，甲硝唑或四環(huán)素類藥物可能是有益的。當(dāng)腸道細(xì)菌過度生長占優(yōu)勢時(shí)，環(huán)丙沙星通常是首選藥物，因?yàn)樗鼉A向于保留厭氧菌。

草藥抗生素可能是首選，在細(xì)菌過度生長綜合征中需要長期的抗菌治療，它們相對更安全。柑橘種子具有廣譜的抗菌、抗真菌和抗原生動(dòng)物作用，可能是理想的一線治療手段。

草藥藥典列出了許多具有天然抗生物活性的物質(zhì)，草藥治療腸道失調(diào)的潛力實(shí)際上是無限的。

其他潛在干預(yù)措施包括：

(1) 通過改善水、環(huán)境衛(wèi)生和個(gè)人衛(wèi)生等方案減少糞便接觸和與動(dòng)物接觸；

(2) 母乳喂養(yǎng)和增強(qiáng)飲食多樣性；

(3) 營養(yǎng)補(bǔ)充劑，包括鋅、多不飽和脂肪酸和氨基酸；

(4) 抗炎劑，如5-氨基環(huán)酸；

(5) 急性營養(yǎng)不良和感染情況下的抗生素；

(6) 注意疫苗的使用，減毒活細(xì)菌疫苗可能以與非致病性亞臨床感染相同的方式誘發(fā)生長遲緩；此類疫苗的臨床試驗(yàn)應(yīng)將生長作為一項(xiàng)結(jié)果指標(biāo)。

結(jié)?語

考慮到可能導(dǎo)致生長障礙的飲食、環(huán)境和宿主因素的范圍，在所有兒童營養(yǎng)不良的情況下，單一的治療劑不太可能完全恢復(fù)微生物功能、全身代謝物以及微量和微量營養(yǎng)素的健康平衡。

從飲食、環(huán)境衛(wèi)生條件等各方面去完善，結(jié)合腸道微生態(tài)的最新研究，特別是其發(fā)病機(jī)制和潛在原因，了解為什么某些菌群在某些個(gè)體中的代表性過高或過低，以及它們?nèi)绾斡绊懩c道健康。從這些研究中獲得的信息來指導(dǎo)未來新療法的發(fā)展。

廣州天使兒童醫(yī)院

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