隨著新冠病毒的大規(guī)模流行，新的病毒突變株不斷出現(xiàn)，其中一些突變株具有更強的感染能力或更強免疫逃逸能力，由于SARS-CoV-2表現(xiàn)出強烈的物種特異性、組織特異性和細胞類型特異性，因此，使用轉(zhuǎn)化的細胞系或動物模型來研究SARS-CoV-2的致病機制，是相當困難的。

類器官與SARS-CoV-2的伊始

2020年初，復(fù)旦大學(xué)研究團隊利用人源膽管類器官，在國際上首次建立了類器官SARS-CoV-2侵染模型，為新冠病毒直接進入并攻擊人體組織的侵染方式給出了有力證據(jù)。該工作受到了NatureNews專訪和Nature官網(wǎng)主頁高亮。之后，其他的研究團隊相繼利用腸、腎、血管、肺、神經(jīng)等類器官模型研究SARS-CoV-2對人體不同組織器官的侵染過程及致病機制。

新冠致病機制的研究始于類器官

其藥物發(fā)現(xiàn)或也將終自類器官

先前的研究表明，新冠病毒主要通過其表面刺突蛋白與人體細胞上的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體結(jié)合實現(xiàn)感染。刺突蛋白是新冠病毒識別宿主細胞的蛋白，也是人體免疫系統(tǒng)的主要攻擊目標，此前已有研究團隊通過中和抗體來阻斷ACE2進而降低病毒侵染效率。

那如果將ACE2受體徹底關(guān)閉，是不是可以徹底阻斷所有新冠變體侵染人體組織的大門？

2022年12月5日，英國劍橋大學(xué)的研究人員在?Nature?期刊發(fā)表了一篇題為?FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2?的研究論文。

該研究顯示，一種治療肝病的藥物熊去氧膽酸（UDCA）可以關(guān)閉 ACE2 受體，關(guān)閉了病毒進入細胞的大門，該藥物可以用于預(yù)防新冠感染，由于這種藥物針對的是宿主細胞而不是病毒，因此它可能預(yù)防病毒的未來新變種，以及可能出現(xiàn)的其他冠狀病毒。

眾所周知，疫苗是通過增強免疫系統(tǒng)來保護我們，使其能夠識別并攻擊病毒。但疫苗并不適用于所有人，例如免疫系統(tǒng)較弱的患者。此外，病毒還能通過變異，來逃避疫苗產(chǎn)生的抗體。所以，找到替代方法來保護我們免于新冠感染變得尤為重要。

從類器官和動物開始

此前，該研究作者一直在使用類器官研究膽管疾病。在類器官研究中，研究人員偶然發(fā)現(xiàn)一種名為 FXR 的分子大量存在于這些膽管類器官中，重要的是，F(xiàn)XR 可以直接調(diào)節(jié) ACE2 受體的打開和關(guān)閉狀態(tài)。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，一種用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的肝病的非專利藥物，熊去氧膽酸（UDCA），可以降低FXR并關(guān)閉ACE2通道。

在該研究中，研究人員通過相同的方法，關(guān)閉了肺類器官和腸類器官中的 ACE2 通道，而肺和腸道是新冠病毒的兩個主要靶標，可以防止病毒感染。

進一步，研究人員驗證了藥物不僅可以預(yù)防實驗室培養(yǎng)細胞的感染，還可以預(yù)防活生物體的感染。

在感染新冠病毒 Delta 變體的倉鼠模型中，研究發(fā)現(xiàn)，用 UDCA 藥物治療的倉鼠受到了保護，免受 Delta 變種的侵害。

研究人員表示，盡管還需要對照的隨機試驗來證實這些發(fā)現(xiàn)，但數(shù)據(jù)提供了令人信服的證據(jù)，表明 UDCA 可以用來預(yù)防新冠。

對人體器官分析

接下來，研究人員分析了人類肺部，進一步驗證在倉鼠身上的發(fā)現(xiàn)是否適用于暴露于新冠的人類肺部。

人類肺部分析

研究人員用呼吸機讓2個捐贈肺在體外呼吸，并用泵讓類似血液的液體在肺中循環(huán)，以保持器官的功能，兩個肺都暴露于病毒，其中一個被給予 UDCA 藥物。結(jié)果顯示，接受藥物的肺沒有被感染，而另一個肺卻感染了。

從器官到人類

最后，研究人員招募了8名志愿者，來測試 UDCA 藥物，通過擦拭鼻子，發(fā)現(xiàn)ACE2水平較低，這表明病毒侵入并感染他們的鼻細胞的機會更低。

盡管不可能進行全面的臨床試驗，研究人員分析了兩個獨立患者隊列的新冠感染數(shù)據(jù)，比較了那些已經(jīng)服用 UDCA 治療肝臟疾病的患者與未服用該藥物的患者，發(fā)現(xiàn)接受UDCA的患者發(fā)生嚴重新冠肺炎并住院的可能性較小。

總結(jié)

研究人員表示，得來全不費工夫，發(fā)現(xiàn)一種現(xiàn)有的藥物可以關(guān)閉新冠病毒進入細胞的大門，保護我們免受新冠病毒的侵襲。重要的是，由于這種藥物作用于我們的細胞，它不受病毒突變的影響，即使出現(xiàn)新的變異也應(yīng)該有效。

此外，UDCA已經(jīng)在臨床上使用了很多年，所以我們知道它是安全的并且耐受性很好，并且這種藥片成本低廉，可以快速大量生產(chǎn)且易于儲存或運輸。

研究人員強調(diào)，我們樂觀地認為這種藥物可能成為我們對抗新冠的重要武器。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05594-0

參考資料：

[1] Brevini T, Maes M, Webb GJ, et al. FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2 [published online ahead of print, 2022 Dec 5]. Nature. 2022;10.1038/s41586-022-05594-0.

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