60多歲的李大爺最近剛接受了心臟支架手術(shù)，出院時醫(yī)生囑咐李大爺一定要按時堅持吃一種叫做氯吡格雷的藥物，可是沒過幾個月，李大爺的冠心病又犯了……

經(jīng)過醫(yī)院的檢查發(fā)現(xiàn)，李大爺存在所謂的“氯吡格雷抵抗”現(xiàn)象，簡單來說，就是由于基因的突變，藥物無法被代謝成有作用的成分，從而無法起到有效的抗凝作用。

——《中國藥學(xué)會：藥物也挑人-藥物的個體化應(yīng)用》

人們對藥物的認(rèn)識越來越深入，發(fā)現(xiàn)藥品的應(yīng)用不但要考慮患者的年齡、體重及其病情等因素，還要考慮個體的基因差異。近年來，隨著人類基因組學(xué)的發(fā)展，藥物基因組學(xué)領(lǐng)域得到了迅猛發(fā)展，越來越多的藥物基因組生物標(biāo)記物及其檢測方法相繼涌現(xiàn)。

藥物基因組學(xué)（PGx）：是一門研究與藥物有關(guān)的核糖核酸和脫氧核糖核酸變化引起個體反應(yīng)差異的學(xué)科，主要探索編碼藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運體和作用靶點的基因多態(tài)性對藥代動力學(xué)與藥效學(xué)的影響，與藥物的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性息息相關(guān)。目前已成為指導(dǎo)臨床個體化用藥、評估嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險、指導(dǎo)新藥研發(fā)和評價新藥的重要工具，部分上市的新藥僅限于特定基因型的適應(yīng)癥患者。

藥物代謝酶CYP2C19簡介

細(xì)胞色素氧化酶P450（Cytochrome?P450，又稱CYP450）酶是一群基因超家族編碼的肝臟藥物代謝酶，參與了臨床90%藥物的代謝，而CYP2C19酶（又稱S-美芬妥英羥化酶）是CYP450酶第二亞家族中的重要成員，在肝臟中有很多表達(dá)。

研究表明，CYP2C19酶具有遺傳多態(tài)性，其酶活性存在明顯的個體差異，對藥物療效和不良反應(yīng)有重要影響。CYP2C19代謝的藥物包括質(zhì)子泵抑制劑、抗抑郁藥、抗血小板藥物氯吡格雷以及抗真菌藥伏立康唑等。

CYP2C19基因多態(tài)性

CYP2C19酶的編碼基因為CYP2C19基因，位于人類10號染色體上。CYP2C19基因含有42個等位基因，CYP2C19*1為野生型等位基因，其編碼的酶具有正常活性。CYP2C19*2和CYP2C19*3編碼的CYP2C19酶活性降低，是中國人群中存在的2種主要的等位基因，在中國人群的發(fā)生頻率分別為23.1%-35%和2%-7%。CYP2C19*17編碼的CYP2C19酶活性增強，在中國人群的發(fā)生頻率約為0.5%-4%。

CYP2C19基因的遺傳變異導(dǎo)致CYP2C19酶活性的個體差異，使人群出現(xiàn)超快代謝者（UM）、快代謝者（EM）、正常代謝者（NM）、中間代謝者（IM）和慢代謝者（PM）5種表型。通過對CYP2C19基因常見SNP位點進(jìn)行檢測，判斷CYP2C19酶對應(yīng)的藥物代謝能力（表型），進(jìn)而對由CYP2C19代謝的藥物進(jìn)行個體化用藥指導(dǎo)。

CYP2C19?UM患者應(yīng)用常規(guī)劑量的氯吡格雷后體內(nèi)生成的活性代謝產(chǎn)物增多，對血小板的抑制作用升高，抗血小板功能增強，出血風(fēng)險增大。而CYP2C19?PM患者應(yīng)用常規(guī)劑量的氯吡格雷后體內(nèi)生成的活性代謝產(chǎn)物減少，對血小板的抑制作用下降，抗血小板功能減弱，血栓風(fēng)險增大。

注：在基因組水平上由單個核甘酸的變異所起的DNA序列多態(tài)性被稱為單核苷酸多態(tài)性(Single?Nucleotide?Polymorphism，SNP)。人體許多表型差異、疾病易感性差異以及用藥差異都與SNP相關(guān)。

CYP2C19?基因代謝的常見臨床藥物

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CYP2C19基因多態(tài)性與血小板抑制劑

氯吡格雷（商品名為波立維），是目前使用最廣泛的抗血小板藥，用于急性冠脈綜合征（ACS）或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)。波立維是一種前體藥物，經(jīng)肝臟?CYP2C19?代謝為有效活性產(chǎn)物（該代謝物選擇性且不可逆地抑制嘌呤能P2Y12受體，從而在血小板的壽命內(nèi)抑制血小板聚集）才能發(fā)揮其藥效。

此代謝過程需要兩個連續(xù)的氧化步驟，涉及幾種CYP450酶，然而CYP2C19的貢獻(xiàn)最大。由于正常劑量的波立維在慢代謝者體內(nèi)達(dá)不到藥物應(yīng)有的療效，FDA?建議藥師可以通過檢測CYP2C19的基因型來了解患者波立維的代謝能力，對于波立維慢代謝者可給患者選用其它抗凝血藥物替代。

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CYP2C19基因多態(tài)性與質(zhì)子泵抑制劑

質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是繼H2受體阻斷藥后的一類重要的抑制胃酸分泌藥，也是抑制胃酸分泌作用最強的一類藥物。與阿莫西林、克拉霉素等藥物聯(lián)用治療幽門螺桿菌感染。臨床常見的此類藥物有奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑和艾司奧美拉唑等。

質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)入體內(nèi)之后，會附基于胃壁細(xì)胞高酸的環(huán)境中，通過抑制氫-鉀-ATP酶，即質(zhì)子泵，從而發(fā)揮抑制胃酸的作用。大多質(zhì)子泵抑制劑主要由CYP2C19代謝為非活性產(chǎn)物，尤其是第一代質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑、蘭索拉唑等），CYP2C19基因型與PPI在人體內(nèi)清除速率有關(guān)，而后者又進(jìn)一步影響血藥濃度。較低的PPI血藥濃度容易導(dǎo)致治療失敗，較高的PPI血藥濃度雖能提高療效，但若長期使用，也更容易引起藥物不良反應(yīng)、副作用。2020年CPIC指南明確了基于CYP2C19表型的奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑和右蘭索拉唑的給藥建議。

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CYP2C19基因多態(tài)性與抗癲癇藥

苯妥英(PHT)是臨床上常用的抗癲癇藥物，研究認(rèn)為它可以通過延長離子通道不應(yīng)答時間，增加鈉離子細(xì)胞外流而使神經(jīng)細(xì)胞膜穩(wěn)定，并且可以通過限制鈉離子通道介導(dǎo)的發(fā)作性放電的擴散，發(fā)揮抗癲癇作用。苯妥英代謝受CYP2C9和CYP2C19基因調(diào)控。其研究結(jié)果顯示CYP2C19*2和CYP2C19*3與苯妥英的代謝缺陷關(guān)系密切，是苯妥英的關(guān)鍵代謝酶。

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CYP2C19基因多態(tài)性與抗抑郁藥

阿米替林為常用三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)，主要用于焦慮性或激動性抑郁癥的治療。阿米替林在體內(nèi)主要經(jīng)CYP2C19代謝為活性產(chǎn)物去甲替林，能選擇性地抑制中樞突觸部位對Na的再攝取，可使抑郁癥患者情緒提高，對思維緩慢、行為遲緩及食欲不振等癥狀能有所改善。

CYP2C19活性的高低可通過影響血液中阿米替林和去甲替林的濃度比，影響阿米替林的療效和不良反應(yīng)的產(chǎn)生。CYP2C19?PM個體血漿阿米替林與去甲替林的比值顯著升高，導(dǎo)致出現(xiàn)多種不良反應(yīng)和治療失敗的可能性增加。調(diào)整攜帶CYP2C19突變等位基因患者阿米替林的起始用藥劑量有助于降低初始治療的失敗率。

西酞普蘭（又稱為喜普妙，百適可等）是目前使用廣泛的選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑（SSRI）類抗抑郁藥，艾司西酞普蘭是西酞普蘭外消旋鹽對映異構(gòu)體。該藥適用于重抑郁癥和廣泛性焦慮，適用于長期治療。研究顯示，CYP2C19和CYP2D6的基因型與西酞普蘭的代謝和反應(yīng)密切相關(guān)。

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CYP2C19基因多態(tài)性與抗真菌藥

伏立康唑，是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，可用于治療侵襲性曲霉病，非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染，由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染。

伏立康唑主要通過CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代謝，這些藥酶的抑制子或誘導(dǎo)子會影響伏立康唑的濃度，同時CYP2C19?基因型也會影響伏立康唑的藥效和不良反應(yīng)。如慢型代謝患者使用伏立康唑時，出現(xiàn)毒副作用的風(fēng)險增加。

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